Эффективность комплексной терапии женщин с миомой матки с аномальными маточными кровотечениями

Быстрый рост узла в совокупности с аномальными маточными кровотечениями, гиперпластическими процессами эндометрия и развитием хронической постгемморагической анемии являются основным показанием к субтотальной или тотальной гистерэктомии. Поиск консервативных методов лечения является актуальной. Проведено обследование и лечение 57 пациенток с миомой матки репродуктивного возраста. Показана эффективность транексамовой кислоты и селективного модулятора прогестерона (УПА) для лечения АМК у женщин с миомой матки.

Актуальность: Миома матки это доброкачественное новообразование, представляет собой моноклональную опухоль из гладкомышечных клеток миометрия. Опухоль развивается из единственной аномальной клетки, которая приобретает способность нерегулируемого роста в результате мутации. Распространенность миомы матки составляет от 25 до 40% среди женщин репродуктивного возраста. Частота выявления заболевания повышается в среднем и старшем репродуктивном возрасте и снижается с наступлением менопаузы [1]. У пациенток старше 35 лет миома обнаруживается в более чем 50% случаев. Миома матки   остается причиной каждой третьей гистероэктомии в мире. По результатам глобального исследования, проведенного в 188 странах мира (1990–2013), миома матки диагностирована более чем у 177 миллионов женщин [5]. В настоящее время по поводу миомы матки выполняется до 50—70% оперативных вмешательств в гинекологических стационарах  [2, 4, 5]. Так по данным российских ученых около 20% женского населения в возрасте старше 18 лет, в том числе около 70% из них в возрасте от 30 до 40 лет, лишаются матки в результате хирургического лечения [1, 3, 4].  Обнадеживающие результаты лечения больных миомой матки и  их предоперационной подготовки отмечены с появлением агонистов гонадотропин рилизинг гормона и  селективных модуляторов прогестероновых рецепторов, в частности Улипристала ацетата (УПА) [ 1, 4].   Улипристала ацетат (Эсмия), зарегистрированный в Германии в 2012 году, – единственный препарат, воздействующий на причину заболевания [8,10,11]. Этому препарату следует отдать предпочтение, поскольку он не только купирует вызванные миомой кровотечения, но и воздействует на их причину – миому [8]. Сегодня окончательно доказана определяющая роль прогестерона в стимулировании роста лейомиомы матки. Прогестерон оказывает как прямое воздействие на клетки миометрия, связываясь со своими специфическими рецепторами, так и опосредованное – за счет экспрессии различных факторов роста [2–4]. Нередко для медикаментозной подготовки больных миомой матки используют агонисты гонадотропин-релизинггормона (а-ГнРГ), действие которых направлено на блокирование системы гипоталамус–гипофиз, что в итоге обуславливает снижение концентраций половых стероидов до критических уровней и тем самым подавляет процессы гиперплазии и гипертрофии миоцитов. УПА в отличие от а-ГнРГ не вызывает развитие гипоэстрогенных состояний в органах – мишенях половых стероидов, а оказывает непосредственное влияние на миому матки, уменьшая ее размеры за счет ингибирования клеточной пролиферации и индукции апоптоза. В эндометрии СМРП стимулируют специфические обратимые изменения, именуемые РАЕС – P-receptor modulator associated endometrial changes. Учитывая вышесказанное основной целью нашего исследования явилось: оптимизация     ведения женщин   с    миомой матки с аномальными маточными кровотечениями.    

Материалы и методы исследования:

Обследованы 57 носительницы миомы матки, которые обратились на стационарное лечение по поводу аномальных маточных кровотечений в   родильный комплекс №3 г.Ташкента.   Контрольную группу составили 35 практически здоровых женщин.

Обследование включало: анализ жалоб, анамнестических  и клинических данных, по показаниям проводилось фракционное выскабливание полости матки с последующим морфологическим исследованием соскоба, УЗИ матки, печени и щитовидной железы. Биохимические анализы крови. Общий анализ крови проводился гематологическим автоматическим анализатором «МЕК-7222». Определение содержания железа в сыворотке крови проводилось биохимическим анализатором «KONELAB 60i».  

Результаты и их обсуждение:

Обследованные   женщины находились в возрастном цензе от 20 до 55 лет. Средний возраст составил 40,7+3,6 лет. Результаты наших  исследований идентичны с результатами большинства зарубежных исследователей, отмечающих тенденцию к омоложению миомы матки. Так, по данным Л.В. Адамян с соавторами [2015] миома матки диагностируют у 30-35% женщин репродуктивного возраста, чаще в позднем репродуктивном возрасте.  В то же время,    по данным практикующих гинекологов Германии у 48,6% из 1314 участниц исследования от 30 до 55 лет в пременопаузе диагностировали миомы, причем наибольшая (65,2%) распространенность была установлена в группе пациенток в возрасте 46–50 лет   [ 3].

Позднее наступление менструации было отмечено у 19 (33,3%) больных, причем у 31(54,3%)  они были нерегулярными, у 26 (45,6 %) -  сопровождались болями. У всех носительниц миомы отмечены обильные и продолжительные менструации (от 5 до 10 дней).    Беременность в прошлом была  у 42 (73,6%) носительниц миомы.   5 и более беременностей наблюдалось у 15 ( 26,3%),   аборты более трех имело место у 25 (43,8%),    выкидыши  у 13 (22,8 %) больных, 10 (17.5%) страдали первичным бесплодием. Высокая частота бесплодия у женщин с миомой матки отмечена и в работах Е.М.  Вихляевой с соавт.  [2005]. Так ,  по ее данным  у женщин с миомой матки первичное бесплодие встречалось  у 18-24% пациенток, а вторичное - более чем в 25% случаев  [Е.М. Вихляева,   Н.С. Ивкова,  С.Е .Медведская,  2005 .] Давность выявления миомы матки у обследованных составила от 5 месяцев  до 10 лет. У всех больных в анамнезе имели место хронические воспалительные заболевания, кольпиты и бак. вагинозы – неодократно получали соответствующую терапию. Дисгормональные заболевания молочной железы  было выявлено у 98% женщин с миомой матки.

Размеры опухоли не превышали размеров матки при  5-6 недельной беременности у 19 ( 33,3 %), 7-8 недельной беременности у 25 (43,8 %), 9-10 недельной беременности у 13 (22,8 %) больных. С целью оптимизации эффективности терапии и персонализации лечения  мы пользовались классификация лейомиомы по FIGO  (The International Federation of Gynecology and Obstetrics, Международная ассоциация акушерства и гинекологии) [3] Классификация лейомиомы по FIGO.  Определение SM – субмукозные 0 – миоматозный узел на ножке, локализованный полностью в матке; 1 – субмукозный узел, >50% выступающий в полость матки; 2 – субмукозный узел, ≤50% выступающий в полость матки; 0 – другие 3 – узел интрамуральный, полностью внутристеночный, но контактирует с эндометрием; 4 – узел интрамуральный; 5 – узел субсерозный, ≥50% интрамуральный; 6 – узел субсерозный, <50% интрамуральный; 7 – узел субсерозный на ножке, выступающий в брюшную полость; 8 – узлы других локализаций (например, расположенные в шейке матки, интралигаментарные). Гибридные (контактирующие с эндометрием и серозной оболочкой) В первую очередь учитывается вовлечение эндометрия, затем – серозной оболочки, например, «2–5» означает, что менее половины диаметра узла выступает в эндометрии и брюшной полости соответственно. Munro, M.G., et al. Int. J. Gynaecol. Obstet. 113, 3–13 (2011). По данной класификации наши пациентки распределились следующим образом: у двух пациенток     FIGO -2, у 35 женщин  - FIGO -4,  у 20 женщин  - FIGO – 5 -6.

Основной жалобой,   у всех поступивших на стационарное лечение, были жалобы на    АМК у 5 женщин имело место быстрый рост миомы матки.   Длительность кровянистых выделений было отмечено от 10 до 20 дней у 46 (80,7%) женщин, а у 11 (19.2%) женщин более месяца.

При поступлении в стационар с целью остановки кровотечений, в виду наличия гиперплазии эндометрия, 27 (47.3%) пациенткам было произведено выскабливание полости матки с последующим гистологическим исследованием. Гистологический ответ:  железисто- кистозная гиперплазия эндометрия на фоне воспаления отмечено у 19 женщин, у 8 пациенток  - железисто- кистозная гиперплазия эндометрия. Наряду с хирургическими методами остановки кровотечения, нами были использованы и консервативные методы остановки кровотечения, куда входили: применение раствора Окситоцина - 5ЕД внутримышечно  и  Транексамовой кислоты (Этарив –Т) – 5 мл (500мг) внутривенно. Расчет дозы транексамовой кислоты осуществлялся -10 мг  на килограмм веса больной. Известно, что на  сегодняшний день транексамовая кислота является препаратом первой линии при аномальных маточных кровотечениях. Транексамовая кислота способна конкурентно блокировать процесс активации плазминогена, предупреждая лизис тромба    в зоне повреждения сосуда.   Использование транексамовой кислоты (Этарив-Т) позволило в течении первых 2-х суток уменьшить кровотечение, тем самым предупредить развитие и дальнейшее прогрессирование анемии.  В момент поступления клинические признаки тяжелой анемии были выявлены у 31 (54%) женщин.    Наиболее частыми жалобами больных  были    жалобы на быструю утомляемость, слабость, снижение работоспособности,  памяти, снижение аппетита, апатия,  сонливость, гипотония, сухость кожных покровов  (100%).    

У   больных с миомой матки    содержание эритроцитов составило  - 3,2*10 ­+ 0,2 мкл, гемоглобина 64.0+0,1 гдл, что значимо отличался от показателей контрольной группы. Достоверно по сравнению с контролем имелось снижение среднего содержания гемоглобина в эритроците (СЭО), составив соответственно   18,6+0,2 пг. и  23,5+0,5 г.дл.   Содержание сывороточного железа в контрольной группе составило 14,5+ 0,4 мкмольл, у больных с миомой матки 10,5+0,4 мкмольл. (Р - <  0,001, по сравнению с контрольной группой). Для лечения железодефицитной анемии в нашем случае мы выбрали препарат  Ировир –С. В чем преимущества данного препарата?  Ировир -С – это коллоидный раствор сфероидальных железо углеводных наночастиц. В ядре каждой частицы находится железо (III) гидроксид. Ядро окружено оболочкой из сахарозы, которая стабилизирует  железо (III) гидроксид, медленно высвобождает биоактивное железо и сохраняет полученные частицы в коллоидном растворе. При попадании в организм  диссоциирует в ретикулоэндотелиальной системе на железо и сахарозу. Благодаря низкой  стабильности железа сахарата по сравнению с трансферрином, налюдается конкурентный обмен железа в пользу трансферрина. В результате за 24 часа переносится около 31 мг железа. Ировир –С вводился внутривенно в дозировке 1 ампула 5мл. (100 мг железа)  в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Тест-доза 25 мг (15-20 мл готового раствора) вводился в течение 15 мин. При отсутствии реакции остальная доза вводилась в течение 30 минут. После окончания инфузии  женщины находились  под наблюдением еще в течении  1 часа. Общая курсовая доза железа (мг) высчитывалась по формуле:      Вес (кг) х  (Hb норма – Hb  пациентки) х 0,24 + 500 мг (депо). Результаты исследования оценивались в динамике через 3,10 дней и через  1 месяц.

Результаты нашего исследования показали, что во всех случаях были  достигнуты  положительные клинические и лабораторные результаты. Такие симптомы как, быстрая утомляемость, слабость, снижение работоспособности,  памяти, снижение аппетита, апатия,  сонливость исчезли у большинства женщин  уже через 3 дня  после внутривенного введения Ировир-С.  На 3 сутки наметилась положительная тенденция к нормализации показателей крови, а именно: содержание гемоглобина составило 66.3+ 2.5.г.л; эритроцитов 3.6+0.2 млн.мм3, цветной показатель (ЦП) 0.56+0.02.  Через 10 дней наблюдения 86.6+2.3; 4.2+0.12 и 0.62+0.01 соответственно. Показатели крови через  месяц   значимо не отличались от данных контрольной группы, составив соответственно 110,9±1,5 ; 4,2±0,090 и 0.75±0,01. СЭО - 76,6+0, 6 фл; ССГЭ- 22,7+0,2 пг; СКГЭ-  30,9+0,2 гдл ; ШРЭ -12,0+0,2 %. Содержание сывороточного     составило 12,5+ 0,2 мкмольл, что также значимо не отличался от показателей контрольной группы.

Из 27 пациенток 19 женщинам, после хирургического гемостаза    и  12 пациенткам с миомой матки на фоне консервативных методов  остановки кровотечения, был назначен  селективный модулятор прогестероновых рецепторов препарат Улипристал ацетат  (УПА) в дозе 5мг в сутки, три упаковки с месячным перерывом три курса.  Почему препаратом выбора стал Улипристал ацетат?    На  протяжении многих лет медикаментозная терапия при миоме матки основывалась на концепции подавления синтеза эстрогенов, так как считалось, что лейомиома матки – эстрогензависимое заболевание. Сегодня окончательно доказана определяющая роль прогестерона в стимулировании роста лейомиомы матки. Прогестерон оказывает как прямое воздействие на клетки миометрия, связываясь со своими специфическими рецепторами, так и опосредованное – за счет экспрессии различных факторов роста [2–4]. УПА обладает частичным тканеспецифическим антипрогестероновым эффектом; препарат оказывает прямое действие на клетки лейомиомы (подавляет их пролиферацию, индуцирует апоптоз), приводя к уменьшению размеров узлов [1, 4]. На фоне проведенной терапии у всех женщин на 3- 4 сутки приема УПА кровянистые выделения прекратились. Прекращение аномальных маточных кровотечений и достижение аменореи также можно отнести к основным эффектам УПА. Так, многоцентровое исследование, проведенное J.Donnez et al. (2012), подтверждает эффективность применения УПА в дозах 5 и 10 мг для лечения пациенток с симптомными миомами матки [4]. Ни у одной пациентки на фоне приема УПА не было отмечено симптомов гипоэстрогенемии – вегето-сосудистых - в виде прилива жара, потливости, изменения настроения, плаксивости и других  симптомов связанных с гипоэстрогенемией.   Известно, что УПА тормозит овуляцию, оказывая лишь частичное ингибирующее влияние на фолликулостимулирующий гормон (ФСГ). При этом уровень эстрадиола остается в пределах нормы, тем самым предотвращается преовуляторный всплеск лютеинизирующего гормона (ЛГ) [19–21]. Особенностью препарата являются его смешанные свойства и как антагониста, и как агониста рецепторов прогестерона. Под влиянием УА, так же как при использовании чистых антагонистов ПР (мифепристон), возникают изменения конфигурации лиганд-связывающего домена ПР, позволяющие взаимодействовать с корепрессорами (NCoR).  

После первого курса лечения УПА, у двух пациенток с расположением миоматозного узла по FIGO   - 2, произошла миграция миоматозного узла    FIGO   - 3.   7 пациенткам после первого курса применения УПА было произведено консервативная миомэктомия. У остальных женщин уменьшение объема узла в среднем составило 35%, а продолжительность менструаций уменьшилось до 2-3 дней.  На сегодняшний день становится важным в предоперационной  терапии миомы матки, Это связано с тем, что    миомэктомия относится к разряду операций с повышенным риском интраоперационной кровопотери, а как известно, послеоперационная репарация матки находится в прямой зависимости от исходного насыщения организма кислородом (уровень гемоглобина) и объема интраоперационной кровопотери; поэтому главная задача предоперационной подготовки – уменьшить не столько объем самой опухоли, сколько интенсивность ее кровоснабжения. Предоперационная гормональная подготовка значительно улучшает отдаленные исходы миомэктомии: достаточно часто после выполнения этой операции отмечается дополнительный рост узлов миомы, который правильно интерпретировать как прогрессирование неудаленных (макроскопически малых) миом, а также их зачатков, которые по необъяснимым причинам бурно реагируют на миомэктомию; в таких ситуациях медикаментозная подготовка позволяет свести к минимуму риск послеоперационного «взрыва» опухолевого роста [1–5, 10].    Послеоперационный период   протекал без осложнений. Пациентки были выписаны в среднем на 3-4  сутки. Заживление раны первичное. Все 7 пациенток в течении первого года забеременели.

Таким образом:

    1.При лечении АМК у женщин с миомой матки эффективным методом остановки кровотечения является использование транексамовой кислоты (Этарив-Т).

    2. При лечении тяжелых форм железодефицитной анемии    использование препаратов трехвалентного железа парентерально (Ировир-С) дает быстрый положительный результат.

    3. Селективные модуляторы рецепторов прогестерона (УПА) могут быть использованы для лечения миомы матки как с целью предоперационной подготовки, так и с целью лечения АМК и миомы матки.

Автор : Исанбаева Ландыш Мухамедзакиевна

Доцент кафедры Акушерства гинекологии и Перинатальной медицины ТашИУВ

Дом адрес.г. Ташкент Алмазарский район 5 проезд Назимаханум дом №13

Литература:

1.Адамян Л.В с соавт. Миома матки:диагностика,лечение и реабилитация. Клинические рекомендации. Москва 2015. 69 С.  

2.Адамян Л.В.,с соавт., 2015г. Миома матки: диагностика, лечение и реабилитация. Клинические рекомендации. Москва.С.69

3. Ahrendt HJ, Tylkoski H, Rabe T, et al. Prevalence of uterine myomas in women in Germany: data of an epidemiological study. Arch Gynecol Obstet 293 (2016) 1243­53 2. Foth D, Rohl FW, Friedrich C, et al. Symptoms of uterine myomas: data of an epidemiological study in Germany. Arch Gynecol Obstet 295 (2017) 415­426.

4. Лебедев В.А., Давыдов А.И., Пашков В.М. Спорные и нерешенные вопросы лечения и

профилактики миомы матки у больных репродуктивного периода.//Трудный пациент.-

2013.-№8-9.-С.14-19.

5. Arendas K, Leyland NA. Use of Ulipristal Acetate for the Management of FibroidRelated Acute Abnormal Uterine Bleeding. J Obstet Gynaecol Can. 2016 Jan; 38(1):80-3. DOI: 10.1016/j.jogc.2015.11.005

6. Donnez J, Vázquez F, Tomaszewski J, Nouri K, Bouchard P, Fauser BC, et al.; PEARL III and PEARL III Extension Study Group. Long-term treatment of uterine fibroids with ulipristal acetate. Fertil Steril. 2014 Jun;101(6):1565-73.e1-18. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2014.02.008. Epub 2014 Mar 12.

7.GBD 2015 Disease and Injury Incidence and Prevalence Collaborators. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 310 diseases and injuries, 1990-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. Lancet. 2016 Oct 8;388(10053):1545-602. DOI: 10.1016/ S0140-6736(16)31678-6 

8.Carranza­Mamane B, Havelock J, Hemmings R; Reproductive endocrinology and infertility committee; special contributor. The management of uterine fibroids in women with otherwise unexplained infertility. J Obstet Gynaecol Can. 2015 Mar; 37(3):277­85. DOI: 10.1016/S1701­2163(15)30318­2

 9.Краснова ИА, Аксенова ВБ, Есипова ИА, Ступина ЮН, Даниелян ЯА, Хитрая ВА. Гистероскопическая резекция субмукозной миомы матки. Вопросы медикаментозной подготовки. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2018;17(5):11­20. DOI: 10.20953/1726­1678­2018­5­11­20

10. Donnez J, Dolmans MM. Uterine fibroid management: from the present to thefuture. Hum Reprod Update. 2016 Nov;22(6):665­86.

11. Chen M, Suzuki A, Thakkar S, Yu K, Hu C, Tong W. DILIrank: the largest reference drug list ranked by the risk for developing drug­induced liver injury in humans. Drug Discov Today. 2016 Apr;21(4):648­53. DOI: 10.1016/j.drudis.2016.02.015

12. Chen L, Xiao S, Zhu X, He S, Xue M. Analysis of the Reproductive Outcome of Patients with Cesarean Scar Pregnancy Treated by High­Intensity Focused Ultrasound and Uterine Artery Embolization: A Retrospective Cohort Study. J Minim Invasive Gynecol. 2018 Sep 8. pii: S1553­4650(18)30448­5. DOI: 10.1016/j.jmig.2018.09.001

13.Ярмолинская МИ, Кусевицкая МБ, Цыпурдеева АА, Толибова ГХ, Траль ТГ. Гормональные и молекулярные механизмы влияния на эндометрий селективного модулятора рецепторов прогестерона при терапии миомы матки. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2018;17(4):41­50. DOI: 10.20953/1726­1678­2018­4­41­50

14.Donnez J. Liver injury and ulipristal acetate: an overstated tragedy? Fertil Steril. 2018 Sep;110(4):593­5. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2018.06.044