Эффективность фиксированной комбинации амлодипин/лизиноприл у курящих пациентов с артериальной гипертонией

22 Мая 12726

Материалы и методы. На I этапе обследованы 60 нелеченых пациентов (31 мужчина, 29 женщин, средний возраст 53,6±0,8 года) с ГБ II стадии 1–2-й степени, которые были под- разделены на 2 группы в зависимости от статуса курения. Группу курящих пациентов с ГБ составили 11 мужчин и 11 женщин, средний возраст 53,4±1,2 года; группу некурящих – 20 мужчин и 18 женщин, средний возраст 53,7±1,0 года. Всем обследуемым проводили суточное мониторирование АД – СМАД (монитор МДП-НС-02с, ДМС) и рутинное измерение АД по методу Короткова, а также трансторакальную эхокардиографию. На II этапе была сформирована подгруппа из 30 нелеченых пациентов: 16 мужчин, средний возраст 52,7±1,11 года, курильщики – 40% (12 человек). Пациенты получали ФК А/Л (препарат Экватор®) в стартовой дозе 5/10 мг с титрацией через каждые 14 дней до достижения целевого АД ниже 140/90 мм рт. ст. и последующим продолжением терапии в подобранном сочетании доз в течение 12 нед., после чего повторяли СМАД.

Результаты. В группах курящих и некурящих пациентов с ГБ не было выявлено достоверных различий в уровне АД по данным офисного измерения и СМАД. На II этапе исследования все 30 (100%) пациентов, получавших ФК А/Л, достигли целевых показателей офисного АД. В подгруппах курящих и некурящих пациентов с ГБ на фоне терапии ФК А/Л произошло достоверное снижение офисного систолического АД – САД (p<0,001 в обеих группах), диастолического АД – ДАД (p<0,001 в обеих группах), пульсового АД – ПАД (p<0,05 и р<0,001, соответственно). Достоверных различий в динамике показателей офисного АД между подгруппами обнаружено не было. В конце периода наблюдения в подгруппах курящих и некурящих пациентов отмечено достоверное снижение САД в течение суток (p<0,001 в обеих группах), ДАД в течение суток (p<0,001 в обеих группах), ПАД в течение суток (р<0,01 и p<0,001 соответственно). В группах курящих и некурящих пациентов с ГБ в дневное время достоверно снизились САД и ДАД (p<0,001 для обоих показателей в каждой группе) и ПАД (p<0,01 и p<0,001 соответственно). В группах курящих и некурящих пациентов с ГБ также отмечено достоверное снижение в ночное время САД (p<0,001 в обеих группах), ДАД (p<0,01 и p<0,001 соответственно) и ПАД (p<0,01 в обеих группах). Достоверных различий в динамике показателей САД, ДАД и ПАД по данным СМАД между группами выявлено не было. На фоне терапии ФК А/Л в группах курящих и некурящих пациентов с ГБ произошло достоверное снижение вариабельности САД в дневное время (p<0,01 и p<0,05 соответственно), вариабельности ДАД в ночные часы (p<0,001 и p<0,05 соответственно). В группе курящих пациентов с ГБ произошло также достоверное снижение вариабельности ДАД в дневное время (p<0,05).

Выводы. У нелеченых пациентов с ГБ II стадии 1–2-й степени в возрасте 45–65 лет курение не оказывает влияния на параметры суточного профиля АД. У данной категории больных ГБ ФК А/Л обладает эффективными антигипертензивными свойствами независимо от статуса курения.

Артериальная гипертония (АГ) и курение являются самыми частыми причинами смертности во всем мире и лежат в основе более чем 20% преждевременных смертей среди всего населения земного шара. Согласно результатам масштабного многоцентрового исследования ЭССЕ-РФ (Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний и их факторов риска в регионах Российской Федерации), в котором изучалась распространенность поведенческих факторов риска (ФР), в том числе курения, среди населения ряда регионов России (n=18 305) распространенность курения составила 27,7%. Распространенность курения среди российских мужчин была выше, чем среди женщин (40,0 и 12,8% соответственно). Данные ЭССЕ-РФ согласуются и с данными Росстата (2011 г.), полученными при обследовании 19 905 россиян: распространенность курения составляла 25,7%. Пассивному курению в России до вступления в силу в 2013 г. запрета на курение в общественных местах были подвержены более 50% взрослого населения.

По данным Минздрава России  потери потенциальных лет жизни в трудоспособном возрасте, связанные с преждевременной смертностью, обусловленной курением, в среднем составляют у мужчин 9 лет, у женщин – 5,6 года.

Важно отметить, что повышенное артериальное давление (АД) и курение представляют собой главные ФР развития сердечно-сосудистых заболеваний, включая ишемическую болезнь сердца и мозговой инсульт. Как показано в исследованиях, одним из важных негативных ко-эффектов курения и повышенного АД служит повышение выраженности маркеров сердечно-сосудистого риска, в частности увеличение концентрации в крови фибриногена и утолщение комплекса интима–медиа сонных артерий. Курение и АГ оказывают прямое потенцирующее действие на риск возникновения неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, связанных с атеросклеротическим поражением и тромбообразованием. Согласно российским и европейским  рекомендациям по диагностике и лечению АГ курение входит в число ФР у пациентов с АГ. При курении стимулируются центральный отдел симпатической нервной системы и нервные окончания, что вызывает острое повышение АД и частоты сердечных сокращений (ЧСС), которое сохраняется в течение 15 мин. после выкуривания одной сигареты. Наряду с этим в процессе курения происходит изменение концентрации в крови катехоламинов и нарушение барорефлекторного аппарата. На сегодняшний день существует мало данных о хронических эффектах курения на офисное АД, и последнее не снижается при отказе от курения. Вместе с тем в исследованиях с использованием суточного мониторирования АД (СМАД) продемонстрировано, что как у курящих лиц с нормальным АД, так и у нелеченых курящих пациентов с АГ дневное АД оказывается более высоким, чем у некурящих.

Что касается медикаментозного контроля АД у пациентов с АГ, то на сегодняшний день, исходя из действующих российских и европейских рекомендаций по диагностике и лечению АГ, все приоритеты в данном вопросе отданы комбинированной антигипертензивной терапии. В частности, пациентам высокого и очень высокого риска уже на старте лечения показано назначение нескольких антигипертензивных препаратов (АГП), в первую очередь в виде фиксированных комбинаций (ФК), поскольку такая схема лечения обладает несомненными преимуществами: всегда является рациональной, представляет собой наиболее эффективную тактику достижения и поддержания целевого уровня АД, обеспечивает лучшую органопротекцию и уменьшение риска сердечно-сосудистых осложнений, а также позволяет сократить количество принимаемых таблеток, что существенно повышает приверженность пациентов лечению.

С другой стороны, благодаря исследованиям ASCOT-BPLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm) и ACCOMPLISH (The Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension) в настоящее время особое внимание заслуженно привлечено к ФК ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и дигидропиридинового антагониста кальция. Первой такой зарегистрированной в России комбинацией стала ФК лизиноприла и амлодипина (ФК А/Л) (препарат Экватор®, «Гедеон Рихтер», Венгрия).

Принимая во внимание указанные факты, мы провели исследование, цель которого:

1) сравнительный анализ особенностей профиля АД у пациентов среднего возраста (45–65 лет) с гипертонической болезнью (ГБ) II стадии 1–2-й степени без сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний в зависимости от статуса курения;

2) оценка влияния на данные показатели ФК А/Л.

Материалы и методы

На I этапе исследования на базе Городской клинической больницы им. Е.О.Мухина (Москва) были обследованы 60 нелеченых пациентов с ГБ II стадии 1–2-й степени (31 мужчина, 29 женщин, 36,7% – курильщики, средний возраст 53,6±0,8 года), которые были подразделены на 2 группы в зависимости от статуса курения. Критерии включения в исследование: пациенты с ГБ II стадии, мужчины и женщины в возрасте от 45 до 65 лет; офисное систолическое АД (САД) 140–179 мм рт. ст. и/или офисное диастолическое АД (ДАД) 90–109 мм рт. ст.; отсутствие медикаментозной антигипертензивной терапии или нерегулярный прием гипотензивных препаратов минимум 12 нед. до включения в исследование.

Критерии невключения в исследование: отсутствие готовности к сотрудничеству; ожирение 3-й степени; возраст до 45 лет или старше 65 лет; беременность, лактация; уровень АД≥180/110 мм рт. ст.; клинически значимое заболевание сердца (в том числе кардиогенный шок и острая сердечная недостаточность, перенесенный инфаркт миокарда, стенокардия, AV-блокада 2 и 3-й степени без искусственного водителя ритма, синоатриальная блокада, синдром слабости синусового узла, гипертрофическая кардиомиопатия, аортальный и митральный стеноз, хроническая сердечная недостаточность); печени; почек [в том числе почечная недостаточность тяжелой степени – скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по CKD-EPI менее 30 мл/мин/1,73 м2, гемодиализ, анурия]; органов дыхания; желудочно-кишечного тракта; клинически значимое иммунологическое заболевание, в том числе системная красная волчанка; клинически значимое эндокринное заболевание, включая сахарный диабет и вторичные АГ; подагра;  психические заболевания и расстройства, деменция, зависимость от лекарственных препаратов, наркотических средств или алкоголя; метаболический ацидоз; клинически значимые неврологические заболевания (в том числе острое нарушение мозгового кровообращения и транзиторная ишемическая атака в анамнезе любой давности); хирургическая операция в течение предыдущих 3 мес. (за исключением стоматологических или косметических операций); повышенная чувствительность к лизиноприлу/амлодипину и/или другим ИАПФ/производным дигидропиридина; повышенная чувствительность к другим компонентам препарата Экватор®; отек Квинке в анамнезе, в том числе на фоне применения ИАПФ; наследственный или идиопатический ангионевротический отек; прием каких-либо лекарственных средств (включая регулярный прием АГП), которые могут повлиять на результаты исследования в течение 12 нед. до включения, на момент включения и до окончания исследования.

 Всем участникам исследования выполняли клинический осмотр с измерением офисного АД, ЧСС, роста, массы тела, окружности талии (ОТ), расчетом индекса массы тела (ИМТ); СМАД в течение 24 ч. (монитор «Союз» – «ДМС», МДП-НС-02с, Россия) согласно рекомендациям по проведению СМАД Европейского общества по артериальной гипертензии; трансторакальную эхокардиографию (аппарат Vivid 7 Dimension, GE Vingmed Ultrasound A/S, Horten, Norway) согласно рекомендациям по количественной оценке структуры и функций камер Американского эхокардиографического общества (ASE) и Европейского общества по сердечно-сосудистой визуализации 2015 г.; биохимический анализ крови (показатели липидного спектра, уровень глюкозы и креатинина). Индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) рассчитывался по формуле ASE. Критерием гипертрофии у мужчин являлась величина ИММЛЖ более 115, у женщин – более 95 г/м2.

На II этапе исследования из общей группы пациентов с ГБ была сформирована подгруппа из 30 пациентов: 16 мужчин; средний возраст 52,7±1,1 года, курильщики 40% (12 человек), ожирение 1–2-й степени имели 14 (46,7%) человек, которые получали ФК А/Л (препарат Экватор®) в стартовой дозе 5/10 мг. Если через 2 нед. после начала стартовой терапии АД составляло 140/90 мм рт. ст. и выше, дозу ФК А/Л увеличивали до 5/20 мг по 1 таблетке 1 раз в сутки. Если и после этого через 2 нед. АД было выше 140/90 мм рт. ст., доза исследуемой ФК увеличивалась до 10/20 мг по 1 таблетке 1 раз в сутки. Если еще через 2 нед. АД не достигало целевых значений ниже 140/90 мм рт. ст., пациента из исследования исключали. Препарат приобретался пациентами самостоятельно.

После достижения целевого АД ниже 140/90 мм рт. ст. терапию в подобранном сочетании доз продолжали еще в течение 12 нед., после чего повторяли СМАД и анализировали данные АД в зависимости от статуса курения пациентов.

Статистическая обработка данных выполнялась в программных пакетах Microsoft Excel 2010 и SPSS Statistics 20 на персональном компьютере под управлением ОС Windows 7.

Нормальность распределения полученных параметров оценивалась с помощью критерия Колмогорова–Смирнова. Достоверность различий количественных данных определялась на основании однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA) и с помощью таблиц сопряженности (критерий c2) для категориальных переменных. Для ненормально распределенных показателей применялся непараметрический критерий U Манна–Уитни и критерий знаковых рангов Вилкоксона. Попарную взаимосвязь между двумя и более непрерывными признаками определяли методом корреляционного анализа. Корреляционную связь между выборками данных оценивали с уровнем значимости 95%. Количественные показатели приведены в виде средних величин (М) с соответствующими им стандартными ошибками среднего (m). Статистически значимыми считались результаты при p<0,05.

Результаты

I этап исследования Характеристика обследованных лиц представлена в табл. 1.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Между группами курильщиков и некурящих пациентов с ГБ не было выявлено достоверных различий по полу, возрасту, ИМТ, ОТ, уровню общего холестерина, триглицеридов, глюкозы. В группе курящих пациентов были достоверно ниже уровень креатинина (p<0,05), выше СКФ и имело место достоверно большее число (p<0,001) пациентов с уровнем холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) выше 3 ммоль/л.

В группах курящих и некурящих пациентов с ГБ не было выявлено достоверных различий в уровне офисного САД (152,6±3,1 и 153,5±2,3 мм рт. ст. соответственно), ДАД (95,1±1,4 и 97,0±1,0 мм рт. ст. соответственно) и пульсового АД – ПАД (57,5±2,2 и 56,5±2,2 мм рт. ст. соответственно).

Достоверных различий по среднесуточным, среднедневным, средненочным показателям САД, ДАД и ПАД в подгруппах пациентов-курильщиков и некурящих пациентов с ГБ выявлено не было (табл. 2).

Также между подгруппами отсутствовали различия в значениях параметров вариабельности САД и ДАД в дневные и ночные часы (табл. 3).

Достоверных различий по эхокардиографическим параметрам, толщине стенок левого желудочка и ИММЛЖ между подгруппой курящих пациентов с ГБ и подгруппой некурящих пациентов с ГБ выявлено не было.

II этап исследования. Влияние ФК А/Л на параметры АД в зависимости от статуса курения Все 30 (100%) пациентов, получавших ФК А/Л, достигли целевых показателей офисного АД (<140/90 мм рт. ст.) в конце периода наблюдения (10 человек – на дозе 5/10 мг, 8 человек – на дозе 5/20 мг и 12 человек – на дозе 10/20 мг).

В подгруппах курящих и некурящих пациентов с ГБ на фоне терапии ФК А/Л произошло достоверное снижение офисного САД, ДАД, ПАД (табл. 4). Достоверных различий в динамике показателей офисного АД между подгруппами обнаружено не было.

Динамика АД по данным СМАД на фоне терапии представлена в табл. 5.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

В обеих группах произошло достоверное снижение среднесуточного, среднедневного и средненочного САД, ДАД, ПАД.

Достоверных различий в динамике показателей АД по данным СМАД между подгруппами курящих и некурящих пациентов с ГБ обнаружено не было (см. табл. 5).

В конце периода наблюдения в обеих подгруппах произошло достоверное снижение вариабельности САД в дневное время и ДАД в ночное время (табл. 6). Кроме того, в подгруппе курящих пациентов с ГБ, в отличие от некурящих, выявлено также достоверное снижение вариабельности ДАД в дневное время.

В табл. 7 представлены показатели утренней динамики АД на фоне лечения ФК А/Л. В подгруппах курящих и некурящих пациентов с ГБ произошло достоверное снижение величины и скорости утреннего подъема как САД, так и ДАД. Достоверных различий в указанных параметрах между подгруппами обнаружено не было.

Обсуждение

Существует большое количество механизмов, благодаря которым курение опосредованно приводит к поражению сердечно-сосудистой системы. Большинство из них связано с ускорением сосудистого старения.

Курение запускает сосудистый оксидативный стресс, и этот процесс является многофакторным. Курение можно подразделить на две фазы: вдыхание взвешенных частиц и вдыхание газовой среды, которая содержит высокие концентрации активных форм кислорода (АФК), оксида азота (NO), пероксинитрита и/или свободных органических радикалов. Помимо этих быстро распадающихся и обладающих высокой реакционной способностью субстанций, твердые частицы сигаретного дыма, особенно в присутствии АФК, могут провоцировать воспалительный ответ в легких, активировать иммунокомпетентные клетки с продукцией ими собственных АФК и провоспалительных цитокинов. Кроме того, предполагается, что осадочные экстракты сигаретных смол содержат прооксидантные вещества, которые потенцируют образование клетками АФК. Они включают в себя хиноны, гидрохиноны, семихиноны, семейство a, b-ненасыщенных альдегидов, в том числе акролеин и кротоновый альдегид, и многие насыщенные альдегиды. Эти водорастворимые компоненты сигаретного дыма, вероятно, проникают в системный кровоток и напрямую запускают оксидативный стресс в системном сосудистом русле. Данная гипотеза подтверждается клиническими и экспериментальными работами, демонстрирующими возникновение генерализованной эндотелиальной дисфункции практически во всем сосудистом ложе, которая служит индикатором усиленного оксидативного стресса.

Результаты ряда исследований свидетельствуют о том, что компоненты сигаретного дыма могут напрямую активировать продукцию АФК в сосудах и вызывать системную эндотелиальную дисфункцию. Общеизвестны описанные выше вазо- и кардиопротективные эффекты NO, который в норме синтезируется при участии эндотелия. Важно отметить, что у курильщиков нарушена способность коронарных артерий к дилатации и, как следствие, снижен порог возникновения ишемии. Более того, даже эпизодическое курение увеличивает вазомоторный тонус коронарных артерий и значимо уменьшает миокардиальный резерв кровотока. Имеются достоверные сведения о том, что решающую роль в дисфункции эндотелия на фоне курения играет снижение количества NO и увеличение количества АФК, прежде всего супероксид-аниона, синтезируемого под действием НАД(Ф)-Н-оксидазы и ксантиноксидазы, которые также активируются компонентами сигаретного дыма. Повышенная активность НАД(Ф)-Н-оксидазы служит одной из главных причин эндотелиальной гиперпродукции супероксид-аниона при патологических состояниях, ассоциированных с ускоренным сосудистым старением, включая АГ и гипергомоцистеинемию. Также выявлена способность компонентов сигаретного дыма запускать апоптоз эндотелиоцитов посредством индукции каспазы-3. Необходимо отметить, что значительная часть супероксид-аниона превращается в мощный окислитель – пероксид водорода под действием супероксиддисмутазы, обладающей высокой константой скорости.

Еще одним важным источником АФК в сердце и сосудах служат митохондрии. Имеются данные, свидетельствующие о том, что компоненты сигаретного дыма нарушают работу митохондрий и влекут развитие митохондриального оксидативного стресса в разных типах клеток, в том числе составляющих сердечно-сосудистую систему. В недавних исследованиях выявлено наличие у акролеина, главного токсического вещества сигаретного дыма, способности вызывать оксидативное повреждение митохондрий; также у курильщиков обнаружены высокие уровни оксидативно поврежденной митохондриальной ДНК.

Помимо повышенной концентрации супероксид-аниона и пероксида водорода (которые также участвуют в проатерогенных изменениях в сосудистом дереве, включая индукцию экспрессии провоспалительных генов), к настоящему времени имеется большое количество экспериментальных данных, указывающих, что пероксинитрит, синтезируемый из NO и супероксид-аниона, представляет собой главную угрозу функциональной целостности эндотелия. Сигаретный дым, с одной стороны, сам изначально содержит пероксинитрит, который проникает в системный кровоток, а с другой – в нем находятся субстанции, ведущие к гиперпродукции пероксинитрита внутри клеток. Повреждающий потенциал пероксинитрита заключается в его исключительной способности напрямую окислять вещества, а также участвовать в радикал-опосредованных реакциях нитрирования. Такие свойства позволяют пероксинитриту существенно нарушать функцию значительного числа белков (например, глутатионпероксидазы, играющей антиоксидантную роль; миелопероксидазы), повреждать мембрану клетки за счет перекисного окисления липидов, выключать критически значимые метаболические механизмы в митохондриях, вызывать серьезную альтерацию нуклеиновых кислот и запускать важнейшие сигнальные пути клеточного разрушения и воспаления, регулируемые ядерными PARP [Poly (ADP-ribose) polymerase] энзимами. Эти повреждения настолько выражены, что делают несостоятельными механизмы репарации и ведут к гибели клетки через некроз либо апоптоз. Также имеются данные исследований, доказывающие прямое включение пероксинитрита и других АФК в сигнальные пути, опосредованные активацией ядерного фактора kВ, и как результат – индукцию широкого спектра провоспалительных механизмов, в том числе образование цитокинов, хемокинов, адгезивных молекул, которые предрасполагают к развитию атеросклероза. В дополнение к этому установлено, что при старении, АГ и гипергомоцистеинемии пероксинитрит нередко потенцирует в коронарных артериях экспрессию фактора некроза опухоли a, который, в свою очередь, координирует здесь атерогенез.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Курение также увеличивает окислительную модификацию ДНК, способствуя тем самым ускоренному старению и канцерогенезу. Доказано, что компоненты сигаретного дыма вызывают схожие между собой повреждения ДНК в культуре фибробластов легких и эндотелиоцитах. Поскольку  vivo эндотелий представляет собой первоочередную линию

защиты от циркулирующих в крови токсических веществ, предполагается выраженная окислительная модификация ДНК именно в клетках сосудистого русла. В настоящее время становится очевидным, что процессы репарации ДНК, в том числе на фоне повреждений, индуцированных курением, значимы с точки зрения ускоренного старения. Репарация окислительно модифицированной ДНК отличается широкомасштабностью и затрагивает большое количество участков генетического материала. Исходя из этого, считается, что изменения процессов репарации на фоне такой ее экстенсивности могут играть роль в преждевременном старении и канцерогенезе. В ряде работ продемонстрирована прямая корреляционная зависимость между продолжительностью жизни и скоростью и точностью восстановления ДНК. Более того, B. Ames была выдвинута гипотеза о непосредственной связи между окислительной модификацией ДНК и старением.

На сегодняшний день собраны убедительные доказательства о еще одном важном механизме, являющемся медиатором отрицательных эффектов оксидативного стресса в эндотелии. Он заключается в активации PARP, ферментов, находящихся в ядре клеток эукариот. In vitro индукция PARP наблюдалась в разных типах клеток, подвергшихся воздействию АФК и пероксинитрита. In vivo активация PARP в клеточных элементах сердца и эндотелиоцитах признана универсальным окислительно-ассоциированным эффекторным звеном в многообразных патологических состояниях, связанных с ускоренным сердечно-сосудистым старением. Важно отметить, что компоненты сигаретного дыма активируют PARP в эндотелиоцитах коронарных артерий. PARP-1 участвует в регуляции транскрипции генов в многих тканях. В частности, установлено их ключевое значение в опосредованной ядерным фактором kВ экспрессии провоспалительных цитокинов.

Данные эпидемиологических исследований указывают на самостоятельную потенцирующую роль пожилого возраста в развитии атеросклероза, и представляется, что кумулятивный эффект старения и курения оказывает негативное влияние на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность. С момента выдвижения в 1956 г. D. Harman свободнорадикальной теории старения накоплено значительное количество данных, свидетельствующих о взаимосвязи сердечно-сосудистого старения с усиленным окислительно-нитрозативным стрессом и снижением биодоступности NO. С возрастом происходит увеличение активности и экспрессии НАД(Ф)-Н- оксидазы в сосудах, сочетающееся с угнетением антиоксидантных механизмов, например экстрацеллюлярной супероксиддисмутазы. Опираясь на эти факты, можно предположить, что по мере старения артерии становятся более чувствительны к оксидативному стрессу, индуцированному курением. Это подтверждается данными, демонстрирующими повышенное образование АФК в стареющих артериях на фоне курения.

В ряде исследований описан провоспалительный шифт в экспрессии сосудистых цитокинов в коронарных артериях на фоне старения. Важно отметить повышенное образование в эндотелиоцитах и гладкомышечных клетках с возрастом таких провоспалительных цитокинов, как фактор некроза опухоли a и b, интерлейкин-6, и повышение с возрастомаффиности ядерного фактора kВ. Таким образом, предполагается, что возраст-обусловленный окислительно-нитрозативный стресс запускает и поддерживает активность ядерного фактора kВ и/или PARP (даже в отсутствие экзогенных прооксидантных факторов). Поскольку разнообразные антиоксидантные и противовоспалител