Что скрывается за симптомом изжоги?

В настоящее время изжога считается наиболее характерным симптомом га-строэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), который встречается у 83% пациентов и возникает в результате длительного контакта кислого (рН<4,0) или щелочного (рН>7,0) желудочного содержимого со слизистой оболочкой пищевода. При ГЭРБ изжоге могут сопутствовать другие пищеводные симптомы: регургитация (срыгивание, пищеводная рвота), отрыжка, гиперсаливация, дисфагия (затрудненное прохождение пищи) и одинофагия (боль при проглатывании пищи), а также ряд внепищеводных проявлений: глоссит, осиплость голоса, заложенность носа, покашливание, перебои в работе сердца.

Изжога является субъективным симптомом, воспринимаемым как чувство жжения или тепла различной интенсивности и продолжительности, возникающее за грудиной (на уровне ее нижней трети) и/или в подложечной области, распространяющееся вверх от мечевидного отростка.

В настоящее время ГЭРБ рассматривается как хроническое рецидивирующее заболевание, которое обусловлено нарушением моторно-эвакуаторной функции органов гастроэзофагеальной зоны и характеризуется спонтанным или регулярно повторяющимся забросом в пищевод агрессивного (желудочного и/или дуоденального) содержимого, что приводит к изменениям в дистальном отделе пищевода с развитием в нем эрозивно-язвенных, катаральных и/или функциональных нарушений и появлению характерных клинических симптомов.

Патогенез

Для развития ГЭРБ необходимо сочетание нескольких патологических факторов:

1. Заброс желудочного содержимого в пищевод (рефлюкс);
2. Нарушение эзофагеального клиренса;
3. Достаточная кислотность желудочного сока.

Соблюдение первого условия связано с кардиальным сфинктером пищевода. Атония или гипотония мускулатуры кардии, увеличение количества спонтанных расслаблений сфинктера, его структурные дефекты – основные причины возникновения желудочно-пищеводного заброса.

Эзофагеальный клиренс – это процесс продвижения содержимого пищевода в желудок. Для этого должно быть достаточно слюны в просвете пищевода и сохраняться нормальная его перистальтика. При несоблюдении этих условий, клиренс нарушается.

Кислотность желудочного сока – немаловажный фактор возникновения ГЭРБ. У людей с гипоацидными состояниями рефлюкс протекает бессимптомно и не приводит к ГЭРБ. Чем ниже рН желудочного сока, тем агрессивнее его влияние на пищевод.

При сочетании вышеуказанных факторов, происходит заброс пепсина и соляной кислоты вместе с содержимым желудка в просвет пищевода. Ферменты и кислота повреждают слизистую пищевода, приводят к эзофагиту и другим осложнениям в виде пищевода Баррета Рис. № 1,2

Эпидемиология

Отдельные симптомы ГЭРБ такие, как изжога, наблюдаются примерно у половины взрослого населения планеты. При этом морфологические изменения выявляются не более, чем у 10% обследованных [1].

ГЭРБ не всегда ассоциируется с эзофагитом. Более, чем у половины пациентов, имеющих симптомы рефлюкса, во время эндоскопического исследования никаких изменений не обнаруживается [8]. Однако это не говорит о более легком течении заболевания.

Снижение качества жизни пациентов с ГЭРБ зависит от симптомов, но не зависит от морфологических проявлений [29]. Эндоскопически негативная рефлюксная болезнь реже приводит к эзофагиту и другим осложнениям [7,8].

Диагностика

Диагностика ГЭРБ складывается из клинических данных, инструментальных и лабораторных исследований. У большинства пациентов основным симптомом рефлюкса является изжога [6]. Дополнительно могут встречаться отрыжка и чувство жжения за грудиной. Все эти признаки ассоциированы с приемом пищи.

Золотым стандартом диагностики является эзофагоскопия. Эндоскопическое обследование с микроскопией биоптата позволяет диагностировать пищевод Барретта. По эндоскопической классификации выделяют 4 степени эзофагита в зависимости от морфологической картины.

Рентгенография с пассажем бария не является высокочувствительным тестом. Она информативна при тяжелом эзофагите и эзофагите средней тяжести, но малоинформативная при легких изменениях [12, 22, 23].

Для диагностики эндоскопически негативного рефлюкса используют рН-метрию. Согласно критериям МКБ, для диагностики необходимо как минимум 50 эпизодов снижения рН менее 4 [1]. В случае, если ГЭРБ диагностируется клинически, но не удовлетворяет эндоскопическим критериям и критериям рН-метрии говорят о гиперчувствительном пищеводе.

Лечение

Основной целью лечения является уменьшение и полное исчезновение симптомов заболевания: изжоги, отрыжки.  Отсутствие симптомов коррелирует с морфологическим излечением [6].

Европейский алгоритм, основанный на Гштадском руководстве по лечению ГЭРБ (Gstaad Treatment Guidelines, 2008), выделяет три уровня оказания помощи па-циентам с ГЭРБ: самолечение, первичная медицинская помощь (врач общей практики или терапевт), специализированная медицинская помощь (гастроэнтеролог). Обращение к врачу общей практики или терапевту рекомендуется при наличии у пациента изжоги и других симптомов ГЭРБ два и более раз в неделю. На этапе первичной медицинской помощи алгоритм также допускает постановку диагноза ГЭРБ только на основе типичных клинических проявлений заболевания [37].

Изменение образа жизни

Имеются данные о том, что стиль жизни не влияет на возникновение рефлюкса [6]. Однако пациентам с хроническим рефлюксом следует давать ряд рекомендаций:

• Нормализация питания. Диета предполагает исключения жирной, жареной и острой пищи, газированных напитков, лука и чеснока – всего, что способствует снижению рН.
• Дробное питание маленькими порциями.
• Последний прием пищи не менее, чем за 3 часа до сна.
• Отказ от вредных привычек. Есть доказательства того, что курение способствует развитию рефлюкса [7], но нет достоверных доказательств того, что отказ от курения способствует излечению заболевания [6] .
• Исключение ношения корсетов, обтягивающей одежды и тугих поясов.
• Подъем головного конца кровати в случаях, когда симптомы возникают в ночное время.

Антациды

Антациды – препараты, которые нейтрализуют уже имеющуюся в желудке соляную кислоту. К ним относится маалокс, альмагель, фосфалюгель. На самом деле, с их помощью невозможно лечить ГЭРБ. Антациды способны только уменьшать симптомы заболевания. Рекомендуется использовать это лекарство только тогда, когда проявления болезни единичные или имеет место однократное нарушение диеты.

Н2-блокаторы

Это первые антисекреторные препараты, изобретенные раньше блокаторов протонной помпы. Они влияют только на один путь регуляции секреции соляной кислоты – гистаминовый. При этом два других – гастриновый и ацетилхолиновый – продолжают работать. Для ранних стадий заболевания этого эффекта может быть достаточно.

Наиболее часто использует фамотидин и ранитидин, реже – циметидин и низатидин. Механизм их влияния на ГЭРБ связан не с воздействием на рефлюкс, а со снижением агрессивности желудочной среды. Таким образом, заброс желудочного содержимого будет продолжаться, но само содержимое перестанет негативно влиять на стенки пищевода.

С тех пор, как изобрели блокаторы протонной помпы, от гистаминовых блокаторов стали отказываться многие врачи. На самом деле, Н2-блокаторы доказали хорошую эффективность в сравнении с плацебо [7]. Более того, их рекомендуют в качестве терапии ночных симптомов [21] даже пациентам на PPI-терапии [25].

Блокаторы протонной помпы

PPI-препараты по механизму действия похожи на Н2-блокаторы. С тем лишь отличием, что ингибиторы протонной помпы выключают все пути регуляции секреции соляной кислоты. Как следствие, они более эффективно повышают кислотно-основное равновесие. Минус этих препаратов заключается в том, что максимальный их эффект достигается только на 2-3 сутки приема, как терапия «по требованию» они не используются.

К представителям PPI относятся омепразол, пантопразол, рабепразол. Эти препараты имеют примерно одинаковую эффективность и короткий период полувыведения. Более эффективным и длительно действующим их аналогом является эзомепразол. Его рекомендуется применять при более тяжелых формах эзофагита [4].

Прокинетики

Эти лекарственные средства способствуют нормализации перистальтики пищевода и повышению тонуса нижнего пищеводного сфинктера. К ним относится  итоприд, домперидон.  Они способствуют уменьшению рефлюкса и показывают хорошую эффективность в сравнении с плацебо [9, 18, 24]. Однако у домперидона вследствии удлинения интервала QT имеются ряд ограничений вследствии повышенного риска сердечных аритмий. В настоящее время все препараты, содержащие домперидон, переведены из безрецептурного статуса в рецептурный, в инструкции домперидона имеются только 2 показания – тошнота и рвота, прием ограничен до 7 дней, поэтому они не подходят для длительной терпии симптома изжоги при ГЭРБ. Исключения составляют комбинированные препараты ИПП+домперидон, в показаниях у них есть ГЭРБ, однако следует учесть, что всасывание домперидона снижается при уменьшении кислотности желудочного сока, которую создают ИПП, поэтому и время наступления эффекта удлиняется и эффективность комбинированных препаратов снижается. Следует также не забывать и о лекарственных взаимодействиях и печеночном метаболизме как домперидона так и ИПП.

Поэтому прокинетиком выбора на сегодняшний момент является молекула итоприда гидрохлорида, разработанная японскими учеными в 1989 году. Преимуществом итоприда гидрохлорида (на рынке Узбекистана, СНГ, Европы –препарат Итомед® компании PRO.MED.CS Praha a.s.) является двойной механизм действия – за счет  блокады Д2 рецепторов и блокада ацетилхолинэстеразы повышается тонус нижнего пищеводного сфинктера, что приводит к плотному замыканию сфинктера, ликвидируется попадание рефлюктата в пищевод и его агрессивное воздействие на слизистую. Итомед показал свою эффективность в снижении спонтанных расслаблений нижнего пищеводного клиренса и улучшению клиренса пищевода. (Рис.2)

Поэтому Итомед® в комбинации с любым ИПП позволяет значительно повысить эффективность схем лечения пациентов с изжогой.

Итомед® - единственный прокинетик, который может назначаться на длительный курс терапии ГЭРБ до 8 недель и более. Благоприятный профиль безопасности – отсутствие риска развития сердечных аритмий (не удлиняет интервал QT) и отсутствие риска лекарственных взаимодействий (метаболизм в печени с помощью фермента флавинзависимой монооксигеназой) делает его прокинетиком выбора в длительной терапии изжоги у коморбидных пациентов с различными заболеваниями. Следует обратить внимание на удобный прием Итомеда, который не зависит от всасывания пищи, поэтому его можно назначать как до еды, так и во время еды, даже если пациент забыл по каким то причинам принять таблетку, он может принять ее и после еды. Скорость наступления эффекта через 30 мин определяется быстрой всасываемостью и достижением терапевтической концентрацией в крови уже через полчаса.

В различных исследованиях была оценена эффективность итоприда гидрохлорида в купировании симптома изжоги. Уже на 7-й день терапии у 90 % пациентов удалость установить полный контроль над симптомом изжоги [36].Доза итоприда 150 мг в сутки (Рис.№ 3)

Helicobacter pylori и ГЭРБ

Вопрос о взаимосвязи хеликобактерной инфекции и рефлюкс эзофагита до сих пор остается открытым. ГЭРБ не является показанием к назначению эрадикационной терапии. Ряд исследователей утверждают, что НР оказывает протективную роль для пищевода [10, 28, 30]. Другие же исследования выявили увеличение числа атрофического эзофагита и метаплазии, ассоциированное с хеликобактерной инфекцией и лечением PPI [3, 13, 16]. Целесообразность эрадикационной терапии при ГЭРБ не доказана [15].

Новые препараты

Миорелаксант центрального действия баклофен в исследованиях показал положительное влияние на тонус нижнего пищеводного сфинктера. Он повышает базальное давление и уменьшает количество спонтанных расслаблений кардии [11]. Препарат оказался более эффективным в сравнении с плацебо для лечения ГЭРБ [5], но опыта его применения недостаточно для того, чтобы делать окончательные выводы.

Однако стоит заметить, что ни один из широко используемых в настоящее время препаратов не влияет непосредственно на защитные механизмы слизистой оболочки  пищевода, а по данным современных исследований, именно иммунологический и воспалительный ответ слизистой оболочки пищевода является ключевым фактором развития ГЭРБ [38].

В основе развития ГЭРБ лежит нарушение защитных механизмов (цитопротекции) слизистой оболочки пищевода [38]. Принято выделять три уровня, или механизма, цитопротекции. Первый защитный механизм является преэпителиальным и представлен слоем слизи, обладающей выраженной буферной активностью: в этом качестве выступают бикарбонаты проглоченной слюны, а также муцин. Второй защитный механизм включает эпителиальные клетки и плотные межклеточные контакты, основой которых служат белки ад-гезии. Роль данных соединений заключается в предотвращении диффузии ионов Н+ и иных активных межпросветных субстанций, в том числе желчных кислот. Межклеточное пространство заполнено гликопротеинами, которые образуют плотные соединения (гликокаликс). Третий уровень является постэпителиальным и заключается в нейтрализации Н+ бикарбонатами, поступающими из кровеносного русла.

Важно заметить, что при ГЭРБ наблюдается расширение межклеточных пространств в многослойном эпителии слизистой оболочки пищевода. В исследованиях in vitro на участке эпителия пищевода, взятого от здорового добровольца при моделировании локального повышения кислотности, наблюдалось существенное снижение экспрессии основного белка адгезии – клаудина-4 [38].

По данным современных исследований, провоспалительные цитокины играют важную роль в развитии ГЭРБ. В гистологическом материале слизистой оболочки пищевода пациентов с подтвержденной ГЭРБ обнаружено существенное повышение уровня секреции интерлейкина (ИЛ)-8 при сравнении со здоровыми добровольцами. Кроме того, значимо повышался ИЛ-6. Экспрессия ИЛ-8 в большей степени локализуется в базальном слое эпителиоцитов пищевода.

Уровень простагландинов, которые являются медиатором воспаления, повышается при прогрессировании последнего. В то же время в слизистой оболочки  желудочно-кишечного тракта они служат важнейшим мукопротективным и противоязвенным агентом.

Образование свободных радикалов, индуцированное патологическим забросом содержимого из желудка или двенадцатиперстной кишки в пищевод, ассоциируется с процессом воспаления и канцерогенезом. При повреждении слизистой оболочки пищевода происходит образование свободных радикалов кислорода, которое, в свою очередь, индуцирует избыточное образование простагландинов, способствующих релаксации НПС.

К новым подходам терапии ГЭРБ относится использование ребамипида, который  является противоязвенным агентом с целым рядом противовоспалительных свойств: индукция ЦОГ-2, повышение уровня простагландинов, уменьшение выраженности перекисного окисления липидов, ингибирование продукции свободных радикалов кислорода. В ряде исследований показано, что ребамипид ингибирует процесс перекисного окисления липидов. Также применение ребамипида снижает активацию ядерного фактора каппа-β, тем самым снижая уровень ИЛ-8 [38].

Терапевтическая тактика

Существуют два подхода к терапии ГЭРБ: step-up и step-down. Первый предусматривает назначение щадящих методов вначале, а затем применение более эффективных способов терапии. Второй – начало лечения с наиболее эффективных препаратов и дозировок с последующем уменьшением до поддерживающего режима. Более предпочтителен второй вариант.

Терапевтическая тактика выглядит следующим образом:

1. PPI + прокинетики (Итомед) в стандартной дозировке до 4 недель или в тяжелых случаях до 8 недель;
2. При неэффективности – переход на максимальную дозу PPI или замена на эзомепразол до 10 дней;
3. При неэффективности – высокие дозы Н2-блокаторов [17] в сочетании с прокинетиками (Итомед) под контролем рН-метрии;
4. При неэффективности – хирургические методы лечения;
5. При эффективности терапии – снижение дозировок до минимальных.

Поскольку нарушение цитопротективных свойств пищевода, избыточная секреция провоспалительных цитокинов, образование свободных радикалов кислорода, а также нарушение баланса в образовании простагландинов приводят к прогрессированию воспаления в слизистой оболочке пищевода, перспективным является включение молекулы ребамипида в схемы терапии ГЭРБ.

Ребамипид – это цитопротективное средство, которое может оказывать влияние на ряд ключевых патогенетических механизмов ГЭРБ. В отличие от других терапевтических средств, использующихся в лечении кислотозависимых заболеваний, ребамипид способен восстанавливать адекватный уровень цитопротекции слизистой оболочки пищевода. Действие ребамипида (РЕБАГИТ®, PRO.MED.CS Praha a.s.) направлено на целый ряд звеньев патогенеза ГЭРБ. При его применении наблюдаются снижение уровня экспрессии ИЛ-8 и образования свободных радикалов кислорода, стимулирование эпидермального фактора роста, в том числе эпидермального фактора роста сосудов. Целевым механизмом действия ребамипида является индукция ЦОГ-2, что приводит к увеличению синтеза эндогенных простагландинов. Добавление ребамипида в комплексную терапию значительно повышает экспрессию белков плотных межклеточных контактов клаудина-3, клаудина-4 в эпителиальных клетках слизистой оболочке пищевода.

Согласно данным ряда клинических исследований эффективность комбинации ИПП и ребамипида способствует большему регрессу жалоб у пациентов и меньшей частоте рецидивирования заболевания. Пока на сегодня нет ни одной клинической рекомендации по методике применения и назначения ребамипида у пациентов с ГЭРБ, что представляет актуальную задачу для исследователей и клиницистов.

S. Hong и соавт. (2016 г.) исследовали основные терапевтические возможности комбинированной терапии эзомепразола и ребамипида для купирования симптомов ГЭРБ. В исследование включен 501 пациент в возрасте от 20 до 69 лет. Одной группе (240 человек) назначены 40 мг эзомепразола и 300 мг ребамипида в день, другой (261 человек) –только 40 мг эзомепразола. Оценку проводили спустя 4 нед приема и учитывали степень выраженности жалоб (изжога, эпигастральная боль, чувство тяжести в эпигастрии, рвота). Каждый из симптомов оценивался по шкале от 0 (нет симптомов) до 4 (невозможность выполнять повседневные задачи). В ходе исследования получены данные, что комбинация ИПП и ребамипида является более эффективной для купирования симптомов ГЭРБ, чем использование эзомепразола в качестве монотерапии  [38].

N. Yoshida и соавт. (2010 г.) изучали частоту рецидивов симптомов ГЭРБ в группе пациентов, получавших комбинацию ИПП и ребамипида. Испытуемые разделены на 2 группы: 21 человек, принимающий лансопразол в дозе 15 мг/сут, и 20 человек, которые принимали комбинацию ребамипида 300 мг и лансопразола 15 мг/сут. Оценка эффективности проводилась путем анкетирования пациентов. Выраженность симптомов изжоги и регургитации оценивалась по шкале от 1 (нет дискомфорта) до 7 (выраженный дискомфорт). Фиксация результатов 1 из 20 пациентов, получавших монотерапию ИПП, испытывали симптомы ГЭРБ, в то время как в группе получавших комбинированную терапию схожий показатель составлял 4 из 20 человек производилась спустя 12 мес.

Отдельно стоит отметить, что на сегодняшний момент клиническое значение ребамипида в гастроэнтерологии не ограничивается потенциалом его использования в комплексной терапии ГЭРБ. Так, эффективность данного препарата в рамках профилактики и лечения гастро- и энтеропатий, индуцированных приемом нестероидных противовоспалительных препаратов, а также при эрадикации инфекции H. pylori, убедительно продемонстрирована рядом проспективных исследований и метаанализов.

Таким образом, важно отметить, что использование ребамипида в терапии ГЭРБ оправдано ввиду наличия у этого препарата уникального механизма действия, направленного на устранение основных этапов патогенеза заболевания, и при этом необходимо дальнейшее изучение данного препа-рата для создания оптимальной схемы терапии кислотозависимых заболеваний пищевода.

По научно-практическим материалам обзор подготовлен Medical Express.

Список литературы:

1. Пиманов И.С. Эзофагит, гастрит и язвенная болезнь. Н. Новгород 2000.
2. Antonson CW, Robinson MG, Hawkins TM, et al. High doses of histamine antagonists do not prevent relapses of peptic esophagitis following therapy with a proton pump inhibitor. Gastroenterology 1990;98:A16.
3. Berstad AE, Hatlebakk FG, Maartmann-Moe H, et al. Helicobacter pylori, gastritis and epithelial cell proliferation in patients with reflux oesophagitis after treatment with omeprazole. Gut 1997;41:735-739
4. Castell DO, Kahrilas PJ, Richter JE, Vakil NB, Johnson DA, Zuckerman S et al. Esomeprazole (40 mg) compared with lansoprazole (30 mg) on the treatment of erosive esophagitis. Am J Gastroenterol 2002;97:575-83.
5. Ciccaglione AF, Bartolacci S, Marzio L. Effects of one month treatment with GABA agonist baclofen on gastro-esophageal reflux and symptoms in patients with gastro-esophageal reflux disease. Gastroenterology. 2002;122:A-196.
6. Dent J, et al. An evidence-based appraisal of reflux disease management the Genval Workshop Report. Gut 1998;44(Suppl 2):S1-S16 ( April ).
7. DeVault K, Castell D and The Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. Updated Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Gastroesophageal Reflux Disease. Am J Gastroenterol 1999;94:1434-1442.
8. Fass R. Epidemiology and pathophysiology of symptomatic gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol.
9. Galmiche JP, Fraitag B, Filoche B, et al. Double-blind comparison of cisapride and cimetidine in treatment of reflux esophagitis. Dig Dis Sci 1990;35:649-55.
10. Haruma K, Mihara M, Kawaguchi H, et al. Low prevalence of Helicobacter pylori infection in patients with reflux oesophagitis [abstract]. Gastroenterology 1996;110:A130.
11. Holloway RH. GABA-B receptors and control of gastrointestinal motility. In: AGA Research Symposium: GABA-B receptor agonists as novel treatments of reflux disorders. Program and abstracts of Digestive Disease Week 2002; May 19-22, 2002; San Francisco, California.
12. Koehler RE, Weymean PJ, Oakley HF. Single- and double-contrast techniques in esophagitis. AJR 1980;135:15-9.
13. Kuipers EJ, Lundell L, Klinkenberg-Knoll EC, et al. Atrophic gastritis and Helicobacter pylori infection in patients with reflux oesophagitis treated with omeprazole or fundoplication. N Engl J Med 1996;334:1018-1022.
14. Labenz J, Malfertheiner P. Helicobacter pylori in gastro-oesophageal reflux disease: causal agent, independent or protective factor? Gut 1997;41:277-280.
15. Laine L; Sugg J Effect of Helicobacter pylori eradication on development of erosive esophagitis and gastroesophageal reflux disease symptoms: a post hoc analysis of eight double blind prospective studies. Am J Gastroenterol 2002 Dec;97(12):2992-7 (ISSN: 0002-9270).
16. Lamberts R, Creutzfeldt W, Struber HG, et al. Long term omeprazole therapy in peptic ulcer disease: gastrin, endocrine cell growth and gastritis. Gastroenterology 1993;104:1356-1370.
17. Leite LP, Just RJ, Castell DO, et al. Control of gastric acid with high dose H2-receptor antagonists after omeprazole failure: Report of two cases. Am J Gastroenterol 195;90:1874-7.
18. Lepoutre L, Van der Spek P, Vanderlinden I, et al. Healing of grade-II and III oesophagitis through motility stimulation with cisapride. Digestion 1990;45:109-14.
19. Lind T, Rydberg L, Kylebдck A, Jonsson A, Andersson T, Hasselgren G et al. Esomeprazole provides improved acid control vs. omeprazole in patients with symptoms of gastro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:861-7.
20. Lundell L, Havu N, Andersson A, et al. Gastric atrophy development and acid supression therapy revisited. Result of a randomised clinical study with long term follow up [abstract]. Gastroenterology 1997;112:A28.
21. Mann SG, Murakami A, McCarroll K, et al. Low dose famotidine in the prevention of sleep disturbance caused by heartburn after an evening meal. Aliment Pharmacol Ther 1995;9:395-401.
22. Ott DJ, Wu WC, Gelfand DW. Reflux esophagitis revisited: Prospective analysis of radiological accuracy. Gastrointest Radiol 1981;6:1-7. Koehler RE, Weymean PJ, Oakley HF. Single- and double-contrast techniques in esophagitis. AJR 1980;135:15-9.
23. Ott DJ, Chen YM, Gelfand DW, et al. Analysis of a multiphasic radiographic examination for detecting reflux esophagitis. Gastrointest Radiol 1986;11:1-6.
24. Richter JE, Long JF. Cisapride for gastroesophageal reflux disease: A placebo-controlled, double-blind study. Am J Gastroenterol 1995;90:423-30.
25. Robinson M, Yale J Biol Med 1999 Mar-Jun;72(2-3):169-72 (ISSN: 0044-0086).
26. Rоhss K, Hasselgren G, Hedenstrцm H. Effect of esomeprazole 40 mg vs omeprazole 40 mg on 24-hour intragastric pH in patients with symptoms of gastroesophageal reflux disease. Dig Dis Sci 2002;47:954-8.
27. Saco LS, Orlando RC, Levinson SL, et al. Double-blind controlled trial of bethanecol and antacid versus placebo and antacid in the treatment of erosive esophagitis. Gastroenterology 1982;82:1369-73.
28. Sehiguchi T, Shirota T, Horikoshi T, et al. Helicobacter pylori infection and severity of reflux oesophagitis [abstract]. Gastroenterology 1996;110:A755.
29. Tew S, Jamieson GG, Pilowski I, et al. The illness behavior of patients with gastroesophageal reflux disease with and without endoscopic esophagitis. Dis Esophagus 1997;10:9-15.
30. Vicari JJ, Peek RM, Falk GW, et al. The seroprevalence of cag A-positive Helicobacter pylori strains in the spectrum of gastro-oesophageal reflux disease. Gastroenterology 1998;115:50-57.
31. Vigneri S, Termini R, Leandro G, et al. A comparison of five maintenance therapies for reflux esophagitis. N Engl J Med 1995;333:1106-10.
32. Werdmuller BFM, Loffeld RJLF. Helicobacter pylori infection has no role in the pathogenesis of reflux esophagitis. Dig Dis Sci 1997;42:103-105. 135.
33. Wilder-Smith C, Rцhss K, Lundin C, Rydholm H. Esomeprazole 40 mg provides more effective acid control than pantoprazole 40 mg. J Gastroenterol Hepatol 2002;17 Suppl:A784.
34. Wilder-Smith C, Rоhss K, Claar-Nilsson C, Lundin C. Esomeprazole 40 mg provides faster and more effective acid control than lansoprazole 30 mg in patients with symptoms of gastroesophageal reflux disease. Gastroenterology 2002;122 4 Suppl 1:A200.
35. Wilder-Smith C, Claar-Nilsson C, Hasselgren G,Rоhss K. Esomeprazole 40 mg provides faster and more effective acid control than rabeprazole 20 mg in patients with symptoms of GERD. J Gastroenterol Hepatol 2002;17 Suppl:A612

36. Белоусова Л.Н., Ткаченко Е.И., Успенский Ю.П. Гармонизация моторики пищевода у пациентов с ГЭРБ как основа повышения эффективности терапии// Гастроэнтерология СПб. 2009. № 1. С. 20-24.

37. World Gastroenterology Organisation 2015 Глобальные перспективы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

38. Применение ребамипида в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни В.Т. Ивашкин, А.С. Трухманов, М.И. Гоник  Терапевтический архив 4, 2020