От 35 — до преждевременного истощения яичников

В статье обсуждаются проблемы преждевременного истощения яичников. Описаны возрастные изменения функций яичников, очерчены причины снижения овуляторного резерва, приведены этапы диагностики преждевременного истощения яичников. Описаны современные методы лечения при низком овуляторном резерве и преждевременном истощении яичников.

Дисфункция яичников — это группа заболеваний, объединенных общими звеньями патогенеза и связанных с изменениями локальных и центральных механизмов регуляции в их работе (рис. 1), что сопровождается нарушением гормонообразующей функции в репродуктивной системе. Клинически это проявляется нарушениями менструального цикла, отсутствием овуляции, бесплодием и ранним прекращением менструаций. Менструации задерживаются на срок > 35 (более 3-х лет после менархе) или > 45 дней (до 3-х лет от менархе), либо, наоборот, менструальный цикл сокращается до < 21 дня. Могут наблюдаться обильные или скудные менструации в течение длительного периода. Любые отклонения в длительности менструального цикла, его ритмичности и объема кровопотерь считаются нарушением функционирования яичников. «Крайняя» степень проявления дисфункции яичников — преждевременное истощение яичников (ПИЯ).

«От 35 — до преждевременного истощения яичников» — это не только путь от удлинения цикла до 35 дней и более, это, также, условно выбранный возраст женщины 35 лет, когда происходят важные физиологические процессы, и когда есть о чем подумать и принять правильное решение.

В отличие от мужчин, у женщин женские незрелые половые клетки (оогонии) образуются только внутриутробно. В дальнейшем постоянно происходят 2 генетически запрограммированных процесса: созревание яйцеклетки (фолликулогенез) и процесс атрезии как фолликулов, так и незрелых половых клеток. Иными словами, женщины имеют ограниченное число половых клеток, которые запрограммированы на редукцию (уменьшение их количества во времени). К моменту рождения девочки численность оогониев сокращается более чем в 3 раза — до 1,5–2 млн. В дальнейшем процесс редукции яйцеклеток продолжается, и к возрасту менархе их остаётся не более 350–400 тыс., а в период с 30–35 лет происходит значительное физиологическое снижение их количества (поэтому этот период является критическим в прогнозе репродуктивного здоровья женщины).

Количество фолликулов прогрессив но уменьшается, причём расход идёт не только на овуляцию, но и на атрезию значительного числа фолликулов, которые не доходят до овуляторной стадии [Радзинский В. Е., 2015]. Итак, фолликулогенез и атрезия — процессы, которые происходят постоянно, но с различным соотношением во времени (рис. 2). В фолликулогенезе выделяют 3 периода: гормононезависимый, гормонореактивный и гормонозависимый.

С каждым менструальным циклом развивается не один, а множество фолликулов, из которых формируется только один — доминантный.

Гормононезависимый период в развитии женских половых клеток продолжается несколько месяцев и завершается образованием вторичных фолликулов. Этот период можно рассматривать как механизм защиты репродуктивного потенциала женщины от негативных воздействий окружающей среды и различных заболеваний.

Второй период — гонадотропин-чувствительный, когда под действием базального уровня гонадотропинов (преимущественно под влиянием фолликулостимулирующего гормона — ФСГ) образуются антральные фолликулы. При достаточной стимуляции ФСГ происходит выбор и дальнейшее развитие доминантного фолликула, а при отсутствии должной стимуляции ФСГ и лютеинизирующего гормона (ЛГ) вторичный фолликул атрезируется. Атрезия фолликулов происходит как при достаточном, так и при недостаточном влиянии гонадотропных гормонов. Длительность этого периода составляет 3–4 менструальных цикла (100–120 дней).

Третий период — под влиянием высоких доз ФСГ синхронно растут фолликулы от 2 до 10 мм в диаметре до селекции и формирования доминантного фолликула (этот период длится приблизительно 7 дней).

Процесс развития фолликулов называется фолликулогенезом, а их количество (но не «качество») — овариальным, яичниковым резервом или фолликулярным запасом.

Овариальный резерв (ОР) — это генетически заложенный запас яйцеклеток в яичниках девочек при отсутствии патологических изменений в репродуктивной системе. ОР — функциональный запас яичников, определяющий их способность к генерации здорового фолликула с полноценной яйцеклеткой, равно как и возможность адекватного ответа на гормональную стимуляцию в циклах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) [Радзинский В. Э. и др., 2015].

Термин «овариальный резерв» включает:

• тотальный овариальный резерв;

• функциональный овариальный резерв.

Тотальный ОР — общее число примордиальных фолликулов и фолликулов на разных стадиях роста в яичниках женщины (критерии его определения отсутствуют, т.к. при ультразвуковом исследовании − УЗИ видны только фолликулы начиная с антрального, антимюллеров гормон также не информативен).

Функциональный ОР — это, также, способность яичников отвечать на стимуляцию.

Какой возраст считать критическим для репродуктивного здоровья женщины?

Выявлены некоторые закономерности в расходовании стратегического запаса яйцеклеток [Tal R. et al., 2017]:

• скорость атрезии удваивается, когда примордиальный пул сокращается до 25 тыс. фолликулов, что в норме соответствует возрасту 37,5 лет;

• 37,5 лет следует считать критическим для репродукции;

• возраст пациентки — важнейший физиологический фактор, определяющий ее овариальный резерв.

Причины снижения овуляторного резерва

Факторы, которые негативно влияют на овуляторный резерв: хронические воспалительные заболевания органов малого таза; бисфенол А7, который выделяется из пластиковой посуды (в том числе, из обычных бутылок) даже при небольшом нагревании; другие химические вещества с эстрогеноподобным эффектом; хирургические вмешательства на органах малого таза, в том числе операции по поводу кист и кистаденом яичников, а также при поликистозе (резекции, эктомии одного из яичников); аутоиммунные заболевания (например, аутоиммунный тиреоидит и другие состояния могут быть причиной аутоиммунного оофорита) (рис. 3). Перечисленные факторы не только снижают фертильность, но и приближают наступление менопаузы [Радзинский В. Э., 2015].

К сожалению, удлинение цикла до 35 дней и более — это не ранний признак дисфункции яичников, так как наличие менструальной и даже овуляторной функции не отражает полностью состояние репродуктивного потенциала женщины, который может снижаться при нормальном менструальном цикле.

Точкой невозврата в снижении овуляторного резерва является физиологическая менопауза (прекращение менструальной функции соответственно возрасту) и преждевременное истощение яичников.

Критерии преждевременной менопаузы (преждевременной недостаточности яичников)

Согласно рекомендациям по здоровью женщин зрелого возраста и менопаузальной гормональной терапии [Baber R. J. et al., 2016] критерии преждевременной недостаточности яичников (ПНЯ) включают:

• первичный гипогонадизм в возрасте до 40 лет у женщин с нормальным кариотипом (от 40–45 лет — ранняя менопауза);

• нормальный менструальный цикл в прошлом;

• типичные менопаузальные симптомы;

• олигоменорея или аменорея более 4-х месяцев;

• ФСГ > 40 МЕ/л 2-кратно с интервалом не менее 4–6 недель.

У некоторых пациенток с яичниковой недостаточностью возможны спорадические овуляции, и даже наступление беременности.

Оценка риска ПИЯ

Эффективных методик предотвращения преждевременного истощения яичников до настоящего времени не разработано [Tal R. et al., 2017]. Среди основных рекомендуемых оцениваемых показателей — антимюллеров гормон (АМГ) и число антральных фолликулов в начале первой фазы цикла (по данным УЗИ); среди дополнительных — определение базального уровня ФСГ и эстрадиола.

Как отмечалось ранее, удлинение цикла от 35 дней не может быть критерием постановки диагноза ПИЯ, как, например, при оценке стадий физиологического старения репродуктивной системы и определения физиологической менопаузы [Stages of Reproductive Aging Workshop +10, 2011].

Одной из главных проблем в оценке и прогнозе ОР является то, что значения «количество» и «качество» ооцитов — это разные состояния, которые не имеют как общих, так и отдельных критериев оценки, лишь только косвенные. Для косвенной оценки количества ооцитов могут быть определены [Tal R. et al., 2017]:

— АМГ и количество антральных фолликулов.

При этом учитывают: возраст, репродуктивный анамнез, эффективность предыдущих программ ВРТ.

К менее значимым тестам относятся:

соотношение базальных уровней ФСГ и ЛГ; базальный уровень ингибина В;

гормональные (динамические) тесты с нагрузкой кломифенцитратом, однократной инъекцией агониста гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ), с нагрузкой экзогенным ФСГ.

Приоритетные тесты для определения ОР и диагностики ПИЯ

Прогностическая значимость и ценность тестов основана на физиологических механизмах фолликулогенеза и атрезии половых клеток (рис. 4). На самых ранних этапах развития ооцитов начинается выработка АМГ. Поэтому его и используют как первый основной критерий. Ингибин В, повышение ФСГ, значительное повышение эстрадиола происходят уже на более поздних стадиях. Так как уровни ФСГ зависят от максимального повышения эстрадиола (обычно максимальный уровень на преовуляторной стадии), а также ингибина B, который вырабатывается клетками гранулезы мелких и крупных антральных фолликулов, логично его использование как раннего критерия диагностики. Но, как показали исследования [Tal R. et al., 2017], ФСГ и ингибин В при снижении репродуктивного резерва меняются в последнюю очередь. Ранние  процессы снижения овариального резерва происходят на этапах гормононезависимой стадии развития фолликулов и могут быть длительными во времени.

Это подтверждается и клинически, так как нарушения менструального цикла появляются намного позже после начала снижения ОР, а ФСГ и ингибин В больше относятся к гормонозависимой стадии развития фолликулов (поэтому изменяются в последнюю очередь).

Первым критерием на условном рубеже гормонозависимой и гормононезависимой стадии развития фолликулов может быть АМГ и подсчет количества антральных фолликулов на 3–5-й день менструального цикла (см. рис. 3). Иными словами, АМГ, подсчет антральных фолликулов относятся к ранним этапам распознавания развития и атрезии половых клеток, а ФСГ, эстрадиол, ингибин В — это результат дальнейшей их дифференцировки и атрезии.

АМГ секретируют гранулезные клетки фолликулов, и его низкие уровни могут косвенно указывать на высокую скорость атрезии ооцитов. АМГ несет ответственность за переход покоящихся примордиальных фолликулов в фазу активного роста, опосредует отбор будущих яйцеклеток, наиболее чувствительных к ФСГ, на ранней антральной стадии и отражает число фолликулов, находящихся в гормононезависимой фазе роста (вырабатывается преимущественно в преантральных и антральных фолликулах размером до 6 мм, очень редко в фолликулах 8 мм и больше). Необходимо отметить, что как низкие, так и высокие уровни АМГ имеют отрицательные эффекты для нормального фолликулогенеза.

Как сказано выше, АМГ вырабатывается гранулезными клетками первичных и вторичных фолликулов, но чаще всего мелкими антральными фолликулами. Для сравнения, количество антральных фолликулов относится только к маленьким антральным фолликулам (2−10 мм), измеренным трансвагинальным ультразвуком. Толщина стрелки указывает на относительную продукцию маркера яичника (рис. 4).

АМГ можно использовать как биомаркер ОР (табл. 1) и для прогнозирования времени прекращения менструаций (рис. 5), однако это зависит от возраста. Так, в возрасте 42−52 года уровень АМГ можно использовать как прогностический критерий времени прекращения менструации:

• при уровне 0,005–0,01 нг/мл с вероятностью в 75 % менструации прекратятся через 24+3 месяца;

• при уровне 0,025–0,03 нг/мл — вероятность прекращения менструации в течение 2 лет < 2,5%.

В возрасте 21–46 лет АМГ нельзя использовать как биомаркер в определении времени прекращения менструации, он может быть лишь биомаркером ОР.

Существует также определённая зависимость в прогнозировании получения ооцитов при стимуляции между возрастом и уровнем АМГ. В возрасте 34–42 лет лучше ориентироваться вначале на уровни АМГ: нормальный уровень АМГ важнее, чем нормальный уровень ФСГ для лучшего прогноза получения ооцитов. В возрасте > 42 лет лучше ориентироваться вначале на уровни ФСГ: нормальные уровни ФСГ связаны с лучшими прогнозами, чем нормальные уровни АМГ. Для обоих возрастных диапазонов группа с нормальными АМГ и ФСГ всегда имеет лучший прогноз.

Есть и другие ограничения для АМГ [Tal R. et al., 2017]:

• не используется как монотест;

• имеет разную прогностическую ценность (чувствительность и специфичность) при разных уровнях АМГ;

• разные различия в методиках определения с разной чувствительностью и специфичностью в разных странах;

• не информативен для прогноза восстановления фертильности при лечении онкологических заболеваний;

• имеет разную прогностическую ценность у рожавших и нерожавших в зависимости от возраста.

В одном из исследований было показано, что более низкая (< 1,0 нг/мл) и более высокая (> 3,5 нг/мл) величина АМГ у рожавших или у женщин с потерей беременности 1 или 2 не влияет на прогнозирование фертильности, и они могут беременеть самостоятельно [Stoop D. et al., 2015; Zarek S. M. Et al., 2015; Tal R. et al., 2017].

Особый смысл имеет определение АМГ при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ). Он не используется с целью постановки диагноза СПКЯ, однако его уровень наряду с ФСГ и эстрадиолом, которые определяются на 3–5-й день менструального цикла, имеет определенную прогностическую значимость при лечении бесплодия. Повышенный в 2–3 раза уровень АМГ при СПКЯ может быть причиной фолликулярной резистентности к ФСГ в яичниках (снижается чувствительность к ФСГ отдельных фолликулов яичников, блокируется превращение андрогенов в эстрогены посредством ингибирования активности ароматазы, тем самым дополнительно усугубляется гиперандрогения [International evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome, 2018].

Уровень АМГ повышен при (табл. 2):

• СПКЯ;

• гранулезоклеточной опухоли яичников;

• нормогонадотропном ановуляторном бесплодии;

• дефектах рецепторов ЛГ.

АМГ снижен при (табл. 2):

• ожирении (даже в репродуктивном возрасте!);

• яичниковой недостаточности;

• в рамках возрастного угасания яичниковой функции;

• химиотерапии и после ее проведения;

• курении на данный момент;

• низкой концентрации витамина D;

• применении оральных контрацептивов (временно), после прекращения их приема уровни обычно возвращаются к исходному уровню в течение 3–4 месяцев.

Преимущества АМГ:

• АМГ — наиболее чувствительный тест при снижении ОР;

• АМГ снижается раньше, чем повышается ФСГ.

Подсчет антральных фолликулов (ПАФ) имеет такую же ценность, как и АМГ. Этот тест имеет хорошие прогностические результаты, даже когда АМГ снижен незначительно. Этот тест, как и АМГ, имеет некоторые ограничения: зависит от субъективного «человеческого» фактора и от класса аппаратуры, количество антральных фолликулов может меняться между циклами у женщин с избыточным весом и ожирением. Поэтому эти два теста (АМГ и ПАФ) используют одновременно. ПАФ и определение АМГ превосходят по значимости определение уровня ФСГ на 3-й день цикла [Tal R. et al., 2017].

Как дополнение к ПАФ можно также использовать определение объемов яичников и допплерометрию сосудов, особенно перед стимуляцией овуляции (табл. 3). Однако наибольшее прогностическое значение для исхода овариальной стимуляции имеет именно число антральных фолликулов, а возраст женщины и объем яичников — менее значимые показатели.

ФСГ как биомаркер ОР (табл. 4) имеет меньшую диагностическую ценность, чем АМГ и ПАФ, так как меняется в последнюю очередь, иногда его надо оценивать в нескольких циклах, потому что он меняется, не является маркером гиперстимуляции и исходов беременности.

Информативность ФСГ повышается за счет совместного проведения 3-х тестов: ФСГ, эстрадиолом, АМГ, ПАФ.

На фоне нормального уровня ФСГ особое внимание надо обращать на эстрадиол, так как это может указывать на истощение яичников при снижении АМГ [Tal R. et al., 2017].

Подводя промежуточный вывод, можно сказать, что:

• уровень АМГ снижается с возрастом намного раньше, чем меняются ФСГ, эстрадиол и ингибин В;

• интерпретация прогностической ценности АМГ и ФСГ зависит от возраста;

• прогностическая ценность различна у рожавших и нерожавших женщин.

Когда показано определение овуляторного резерва?

В настоящее время отсутствует консенсус относительно использования определения уровня АМГ для скрининга ОР. С одной стороны, так как нет единых точных методов прогнозирования, скрининг не рекомендован.

Тесты на АМГ, ФСГ, ПАФ могут иметь как ложноположительные, так и ложноотрицательные значения, а низкие уровни АМГ у рожавших женщин не всегда свидетельствуют о невозможности забеременеть самостоятельно (табл. 5). Изменения в лабораторных показателях могут привести к эмоциональным и социальным нарушениям у женщин (например, депрессии, преждевременному прекращению образования и карьеры, рождению детей в нестабильных отношениях). С другой, — это целесообразно и важно, особенно для нерожавших женщин с нарушениями менструального цикла и/или с оперативными вмешательствами на яичниках, аутоимунными заболеваниями, а также при других состояниях. Низкий АМГ может быть сигналом к изменению репродуктивных планов или к криоконсервации.

При криоконсервации женщина приобретает психологический контроль и живет нормальной жизнью (не имея вышеперечисленных переживаний) [Stoop D. et al., 2015].

Овуляторный резерв необходимо определять в следующих случаях [Tal R. et al., 2017]:

• диагностика /лечение бесплодия;

• индивидуализация протоколов стимуляции яичников и дозирования в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) для достижения оптимального ответа и минимизации рисков;

• синдром преждевременного истощения яичников или ранняя менопауза в анамнезе;

• синдром поликистозных яичников;

• женщины, рассматривающие вопрос планового замораживания яйцеклеток;

• доноры ооцитов;

• сохранение фертильности до и после гонадотоксичного лечения;

• перед операцией на яичниках у женщин репродуктивного возраста;

• диагностика и повторное наблюдение за женщинами с фолликулоидным раком яичников;

• перименопауза;

• женщины с премутациями BRCA-1 или FMR1 (синдром ломкой Х-хромосомы), женщины группы риска по онкологической патологии;

• нерожавшие женщины с нарушениями менструального цикла;

• у нерожавших женщин после 30–35 лет (относительное показание).

Своевременное обследование позволяет выявить группы риска, что дает женщине возможность реализовать репродуктивные планы и повысить качество жизни [Tal R. et al., 2017].

Лечение при низком овуляторном резерве и ПИЯ

Специфическая терапия при данных состояниях отсутствует. Сниженный ОР следует трактовать как медицинское показание для скорейшей реализации репродуктивной функции или криоконсервации. Современная медицина располагает возможностью длительного сохранения яйцеклеток (оптимально с помощью криоконсервации), что позволит впоследствии родить генетически родного ребенка даже при полном выключении функции яичников. ВРТ, к сожалению, также не решают решает данную проблему со 100 % эффективностью, многое зависит от возраста — в среднем, по данным ASRM, SART (2000–2012), эффективность ВРТ 30–35 %.

В качестве симптоматической терапии могут быть использованы различные группы препаратов:

• заместительная менопаузальная гормональная терапия (МГТ);

• комбинированные оральные контрацептивы (КОК);

• гормон роста;

• прогестерон;

• эстрогены;

• антиоксиданты;

• неспецифические препараты (омега-3, донаторы азота и т. д.).

При выборе симптоматической терапии необходимо учитывать:

• возраст;

• репродуктивные планы;

• репродуктивный анамнез (наличие предыдущих беременностей, родов и их исходы);

• клинические проявления недостаточности яичников;

• возможные противопоказания к назначаемым препаратам.

Необходимо также учитывать, что функциональное состояние яичников далеко не всегда соответствует биологическому возрасту женщины, нередко репродуктивные возможности иссякают значительно раньше, чем будут достигнуты цели, ради которых отложено деторождение.

Что касается гормональной терапии, существуют две основные группы препаратов, которые имеют как общие, так и различные клинические эффекты: КОК и МГТ.

По нашему мнению, очень важно определить группы женщин, которым могут быть назначены КОК или МГТ.

Как отмечалось ранее, синдром преждевременного истощения яичников не сразу проявляется нарушениями менструального цикла, первыми симптомами могут быть: незначительное удлинение менструального цикла 35+7 дней задержки или более, наблюдающиеся в разные менструальные циклы, нормальные уровни гормонов, незначительное снижение АМГ с незначительным снижением эстрадиола. Одним из самых распространенных нарушений овуляции является нормогонадотропный гипогонадизм. До 85 %, когда нормальный уровень основных гормонов (верхние или нижние границы нормы) с незначительными изменениями менструального цикла или регулярными циклами [Билышко А. В., 2018] (рис. 6).

Как видно, в какой-то промежуток времени женщинам не выставляется диагноз преждевременного истощения яичников, так как нет четких диагностических критериев. А если учитывать тот факт, что частота синдрома преждевременного истощения яичников в будущем может быть до 10 % в популяции с последующей потерей фертильности с середины 30 лет и с ранней менопаузой до 45 лет, взвешенный выбор препаратов имеет важное значение, что бы его выбор не повлиял на реализацию репродуктивных планов женщины.

Комбинированные оральные контрацептивы

С целью контрацепции и при нарушениях менструального цикла при самом распространенном нарушении овуляции — нормогонадотропном гипогонадизме самой популярной группой препаратов являются КОК (рис. 6).

Теоретически, если прекратить созревание фолликулов, исключить их атрезию и устранить ненужные овуляции, можно было бы «законсервировать» примордиальный пул, чтобы потом его «разбудить», направить дифференцировку ооцитов, когда это необходимо. Однако это невозможно даже для КОК, так как некоторые этапы атрезии непрерывны и не зависят от гормонального фона женщины. Возможности воздействия на первый этап фолликулогенеза до сих пор не найдены, поскольку созревание фолликулов от примордиальных до антральных происходит, как и атрезия, гормононезависимо. КОК могут влиять на гормонозависимые стадии роста фолликулов (от вторичного до большого антрального и далее вплоть до овуляции), что используется для достижения положительного клинического эффекта [Радзинский В. Е., 2015].

Положительные эффекты КОК:

• воздействуют на гормональнозависимую стадию развития фолликула (исключают овуляцию и травматизацию яичника);

• снижают риск развития ретенционных кист яичников, уменьшается процент операций на яичниках, и сохраняется ткань яичника с фолликулами (сохранение овуляторного резерва);

• предположительно, косвенно влияют на гормононезависимую стадию развития фолликулов.

Доказательством косвенного влияния КОК на гормононезависимую стадию развития фолликулов может быть «эффект отмены» (rebound eff ect) — быстрое наступление беременности либо овуляция более одной яйцеклетки в первый же менструальный цикл после прекращения приёма КОК. Считают, что это возможно в результате накопления вторичных фолликулов во время использования КОК. После отмены КОК возникают условия для одновременного созревания нескольких фолликулов без дополнительной экзогенной стимуляции, вследствие чего в некоторой мере возрастает вероятность многоплодной беременности [Радзинский В. Е., 2015].

Необходимо отметить, что у некоторых женщин на фоне КОК может отмечаться обратимый временный характер снижения АМГ и количества антральных фолликулов (все приходит в норму самостоятельно от 3-х месяцев или более).

КОК не могут быть причиной преждевременного истощения яичников, так как этот процесс имеет скорее генетические причины, аутоиммунные и механическое уменьшение ткани яичников в результате оперативных вмешательств, когда эти процессы имеют необратимый характер. Установлено, что КОК не уменьшают числа потенциально вырабатываемых яйцеклеток в дальнейшем и не ухудшают их качества, а лишь приостанавливают циклическую работу яичников на время приёма препарата, блокируя гипоталамо-гипофизарнояичниковую систему и снижая интенсивность потери ооцитов в гормонозависимый период фолликулогенеза, что необходимо в клинической практике для лечения различных гинекологических заболеваний (табл. 6) [Радзинский В. Е., 2015].

Следует обратить внимание на тот факт, что КОК безопасны, однако они могут «маскировать» у некоторых женщин клиническую симптоматику генетически детерминированного синдрома преждевременного истощения яичников и увеличивать время на постановку диагноза. Женщина не получит вовремя информацию о прогнозе ее репродуктивных возможностей и в 30–35–40 лет, после отмены КОК, которые не были связаны с их приемом, может столкнуться с проблемами, которые начались намного раньше, и могут упустить свой шанс (например, возможность криоконсервации). Поэтому мы предлагаем перед назначением КОК, особенно у нерожавших женщин в возрасте 30–35 лет или раньше для групп риска (отягощенный личный репродуктивный, семейный анамнез, хирургические вмешательства, аутоимунные заболевания и т. д.) с нарушениями менструального цикла или без них определять овуляторный резерв (о чем было сказано выше). У рожавших женщин определение ОР перед назначением КОК может быть более лояльным.

Менопаузальная гормональная терапия

Согласно международным рекомендациям по здоровью женщин зрелого возраста и менопаузальной гормональной терапии [Baber R. J. et al., 2016], женщинам, у которых естественная или ятрогенная менопауза наступила в возрасте до 45 лет и, в особенности, до 40 лет, имеют более высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний и остеопороза и могут иметь повышенный риск аффективных расстройств и деменции. Так как МГТ может уменьшить симптомы и сохранить плотность костной ткани, поэтому он