Оценка эффективности и безопасности контрацептивного препарата, содержащего этинилэстрадиол в комбинации с хлормадинона ацетатом

Цель исследования. В рамках фармако-эпидемиологического наблюдательного проекта оценить эффективность и безопасность препарата, содержащего этинил эстрадиол (ЭЭ) в комбинации с хлормадинона ацетатом (ХМА), у пациенток, нуждающихся в контрацепции.

Материал и методы. В исследование была включена 161 пациентка, нуждающаяся в контрацепции.

Все пациентки не имели противопоказаний к приему комбинированных оральных контрацептивов(КОК) и состояний, при которых КОК следует использовать с осторожностью. Все женщины принимали ЭЭ в комбинации с ХМА в циклическом режиме 21/7 с целью контрацепции. С целью оценкипараметров эффективности и безопасности в течение 6 месяцев приема ЭЭ в комбинации с ХМАоценивали наступление беременности. С целью оценки параметров безопасности оценивали изменения массы тела, артериального давления и параметров гемостаза, характеризующих риск гиперкоагуляционных нарушений.

Результаты. За период проведения наблюдения не наступило ни одной беременности у пациенток,включенных в исследование. Не было отмечено значимых изменений массы тела, параметров артериального давления, повышения коагуляционного потенциала крови. Был продемонстрирован дополнительный положительный эффект гормонального контрацептива с ХМА в отношении эмоциональногосостояния женщин.

Заключение. Полученные результаты позволяют сделать вывод о высокой эффективности и безопасности препарата ЭЭ в комбинации с ХМА, а также отметить его дополнительные положительныеэффекты.

Проблема контрацепции в РоссийскойФедерации остается крайне актуальной. Согласностатистике Минздрава России [1] в 2014 г. количество женщин, принимающих контрацептивы,на 100 женщин в возрасте 15–49 лет, составиловсего лишь 12,7 (в 2012 г. – 12,5), при этом

количество прерываний беременности в 2015году оказалось равным 746 736. Частота абортов на 1 тыс. женщин фертильного возрастасоставила 20,9 [2]. В чем причина такой низкойпопулярности гормональных контрацептивов вРоссийской Федерации? В 2010 году было проведено Европейское исследование с участием19 стран и опросом 25 590 женщин в возрасте15–49 лет, которое показало, что 57% россиянок боятся побочных эффектов, 39% женщинопасаются увеличения массы тела на фоне приема гормональных контрацептивов, 36% опрошенных волнуются об увеличении рисков дляздоровья [3]. К сожалению, страхи, связанные сгормональными контрацептивами, распространены не только среди пациенток, но и средиврачей. Для повышения приверженности врачей к гормональной контрацепции необходимо проведение большего числа исследований,посвященных изучению эффективности и безопасности комбинированных оральных контрацептивов (КОК), а для повышения приверженности пациенток требуется грамотное консультирование по гормональной контрацепцииврачами.

На основании вышеизложенного в данной публикации мы приводим результаты фармако-эпидемиологического исследования, в рамках которогоизучалась эффективность и безопасность применения КОК, содержащего этинилэстрадиол (ЭЭ)и хлормадинона ацетат (ХМА) (Белара, ГедеонРихтер, Венгрия), среди женщин, представляющихрепрезентативную типичную популяцию, принимающую КОК в Российской Федерации.

Материал и методы исследования

Многоцентровое открытое наблюдательноеисследование проводилось в 20 центрах из 13 городов России (Москва, Пермь, Ставрополь, Санкт-Петербург, Краснодар, Казань, Екатеринбург,Верхняя Пышма, Волгоград, Самара, Томск, Воронеж, Нижний Новгород). В исследование вобщей сложности была включена 161 пациентка,нуждающаяся в контрацепции.

Критерии включения: возраст от 18 лет до37 лет (репродуктивный возраст); подписанныйинформационный лист пациента с Формой письменного информированного согласия. Критерииисключения:наличие противопоказаний к приему КОК; состояния, при которых использовать КОК следует с осторожностью (согласноинструкции к препарату). Все пациентки принимали ЭЭ в комбинации с ХМА в циклическомрежиме 21/7 с целью контрацепции впервые.

Минимум за 3 месяца до приема препарата неиспользовали какие-либо другие гормональныепрепараты.

За время исследования было проведено 3 визита: на этапе включения в исследование (визит 1),через 3 месяца приема препарата (визит 2) и через6 месяцев после приема препарата (визит 3). Вовремя визита 1 проводились сбор жалоб, оценкасоматического, гинекологического и семейногоанамнеза, гинекологический осмотр, ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза,измерение индекса массы тела (ИМТ) по формулеBrey: ИМТ=масса тела кг,/рост, м2, окружноститалии (ОТ), бедер (ОБ), измерение артериальногодавления (АД), анализ крови на D-димер, активированное частичное тромбопластиновое время(АЧТВ), фибриноген, протромбин (ПТИ). Такжепроводилась оценка эмоционального состоянияпациенток с помощью специального опросникаСАН, предназначенного для оперативной оценки самочувствия, активности и настроения (попервым буквам этих функциональных состояний и назван опросник). Пациенток просилиоценить свое самочувствие по шкале, котораясостоит из индексов (3 2 1 0 1 2 3) и расположена между тридцатью парами слов противоположного значения, отражающих подвижность,скорость и темп протекания функций (активность), силу, здоровье, утомление (самочувствие), а также характеристики эмоциональногосостояния (настроение). Для определения средних контрольных значений был проведен опросвыборки студенток из Москвы, который показал,что самочувствие здорового человека в среднем оценивается на 5,4 балла, активность –на 5 баллов, а настроение – 5,1 балла [4]. Визит2 и 3 включали в себя сбор жалоб, УЗИ органовмалого таза, измерение ИМТ, окружности талии,бедер, измерение АД, анализ крови на D-димер,АЧТВ, фибриноген, протромбин, оценку комплаентности, побочных эффектов, эффективности, заполнение опросника САН.

Статистическая обработка проведена с помощью программы Statisica v.6. Данные проверяли на соответствие нормальному закону распределения с помощью тестов Kolmogorov–Smirnov&Lillefors. Cравнение проводили с помощью дисперсионного анализа ANOVA, использовали Т-тесты Стьюдента для зависимых и независимых переменных; χ2 и M-L-χ2 для работы стаблицами сопряженных значений, графическиевозможности Excel. Уровень значимости различий в исследовании был принят для р<0,05.

Результаты исследования

Средний возраст женщин составил 29,3±4,1года. Большинство пациенток находилось в возрастной группе 25–35 лет. Изучение соматического и акушерско-гинекологического анамнезатакже выявило, что лишь 94 (58,4%) женщиныбыли практически здоровы (I группа), у остальных67 пациенток (41,6%, II группа) присутствовали теили иные гинекологические заболевания (синдромполикистозных яичников, дисфункция яичниковрепродуктивного периода, аденомиоз, наружныйгенитальный эндометриоз, миома матки малыхразмеров, функциональные кисты яичников, синдром предменструального напряжения).

Средний возраст на момент первой менструации у участниц исследования составил12,8±1,18 года. Длительность менструации равнялась в среднем 5,2±1,1 дня. Менструальныйцикл был регулярный у большинства пациенток, межменструальный период составлял29,6±5,5 дня. Статистических различий по возрасту начала менструации между группами выявлено не было, но длительность менструации былабольше во II группе.

Анализ антропометрических параметров показал, что основные показатели (ИМТ, ОТ, ОБ) завремя использования контрацептива не менялись

(табл. 1). Средний ИМТ до начала приема контрацептива в I группе был равен 23,8±8,99 кг/м2.

Через 3 мес. приема значимых различий ИМТвыявлено не было, а через 6 мес. даже наблюдалась положительная тенденция к снижениюИМТ (22,65±2,5 кг/м2, р>0,05). Во II группечерез 6 мес. использования контрацептива с ХМАзначимые изменения ИМТ также отсутствовали. Также на каждом приеме измерялись объемталии (ОТ) и объем бедер (ОБ), так как этипоказатели могут отражать характер распределения жировой ткани (андроидный или гиноидныйтип). ОТ более 80 см свидетельствует о наличииабдоминального ожирения, однако ни до, ни вовремя приема контрацептива с ХМА пациентокс абдоминальным ожирением выявлено не былони в одной из групп, и показатели ОТ и ОБ неменялись на фоне гормональной контрацепции.

Анализ показателей АД также не выявил значимых изменений во время использования контрацептива (табл. 2).

Учитывая возможное влияние комбинированных гормональных контрацептивов на свертывающую систему крови, были подробно изученыпараметры гемостаза. До начала приема контрацептива, через 3 и 6 мес. использования КОК с ХМА оценивали D-димер, АЧТВ, фибриноген,ПТИ. Динамика D-димера в группах нагляднопредставлена на рисунке.

Более подробно данные по динамике D-димерачерез 3 и 6 мес. приема КОК, содержащего ЭЭ/ХМА, у пациенток обеих групп представлены.

Как видно из табл. 3, изменения D-димеранаблюдались только во II группе через 3 мес.использования КОК, однако эти изменения былиминимальными. Все значения D-димера оставались стабильными и во всех случаях соответствовали значениям нормы (<500 нг/мл), ни одногослучая венозного или артериального тромбоза илидругих сердечно-сосудистых осложнений зафиксировано не было. Все показатели АЧТВ также оставались в пределах нормы (21–36 сек), статистически значимых различий в группах в течение всеговремени приема КОК выявлено не было (табл. 3).

У пациенток наблюдалось тенденция к повышению ПТИ через 6 мес. приема КОК, при этомвсе показатели оставались в пределах нормальных значений (95–105%) и ни статистически, никлинически значимых изменений выявлено небыло (табл. 4).

Тенденция к повышению ПТИ может отражатьактивацию антикоагуляционной активности иактивацию фибринолитической системы приприеме КОК с ЭЭ/ХМА. При оценке коагуляционного потенциала крови не было выявлено значимых изменений концентрации фибриногена,все показатели оставались в пределах нормальных значений (1,8–3,5 г/л) (табл. 4).

За все 6 месяцев применения КОК с ЭЭ/ХМАне было зарегистрировано беременностей ипобочных эффектов. Не было ни одного случаявыбывания пациенток из исследования.

Во время приема контрацептива, содержащегоХМА, также оценивалось эмоциональное состояние пациенток по опроснику САН (самочувствие, активность, настроение). При анализе баллов у женщин, участвовавших в исследовании ипринимавших КОК с ЭЭ/ХМА, было показано,что общее эмоциональное состояние преимущественно улучшалось. В обеих группах были выявлены значимые различия по баллам, характеризующим самочувствие, активность и настроение(табл. 5). По всем трем показателям эти положительные изменения достигали уровня статистической значимости (р<0,05) уже через 3 месяцаприема гормонального контрацептива с ХМА вобеих группах.

Таким образом, уже через 3 месяца приема КОК, содержащего ХМА, отмечалось статистически значимое (р<0,05) улучшение эмоционального состояния пациенток. Через 6 месяцевположительная тенденция сохранялась.

Обсуждение

В течение 6 месяцев приема КОК, содержащего 30 мкг ЭЭ и ХМА, ни одной беременностине наступило, что свидетельствует о высокой(100%) эффективности препарата. Что касаетсябезопасности, то в первую очередь оценивалисьэффекты, вызывающие беспокойство со стороныпациенток и врачей: изменение массы тела, АДи параметров гемостаза, характеризующих рискгиперкоагуляционных нарушений. В течениеисследования у пациенток, принимавших ЭЭ/ХМА не было отмечено увеличения массы тела,более того, наблюдалась тенденция к снижениюИМТ и ОТ. Полученные данные совпадают срезультатами ряда исследователей, свидетельствующих, что КОК с ХМА метаболически нейтрален и не оказывает отрицательного влияния нажировой и углеводный обмен [5].

Анализ АД также не выявил значимых изменений во время использования контрацептивас ХМА, что особенно важно, так как согласнокритериям приемлемости методов контрацепцииВОЗ (2015), сама по себе артериальная гипертензия (даже медикаментозно компенсированная)является противопоказанием к использованиюКОК (III уровень приемлемости) [6].

Известно, что частота венозных тромбозов приприеме КОК может повышаться и составляет всреднем 8,9 на 10 тыс. женщин/год, что все равноне превышает риск тромбозов во время такихфизиологических состояний, как беременность(29,1 на 10 тыс. женщин/год) и послеродовыйпериод (300–400 на 10 тыс. женщин/год) [7].

Самое выраженное повышение свертываемостикрови и, как следствие, возможное повышениериска тромбозов наблюдается в первые 3 месяца приема КОК, что объясняют адаптационнойреакцией организма, затем эти риски постепенноснижаются [8]. Также известно, что эти рискизависят в первую очередь от дозы эстрогенов, типагестагена и предрасположенности со стороныпациента (наличие или отсутствие врожденныхили приобретенных тромбофилий и других факторов, располагающих к гиперкоагуляции) [6].

Мы не наблюдали клинически значимого повышения коагуляционного потенциала крови у пациенток, принимавших ЭЭ в комбинации с ХМА, чтосогласуется с рядом публикаций, подтверждающихнаименьшие риски тромбозов при использованииконтрацептива с ХМА [9]. Следует заметить, чтов исследование не включали пациенток с противопоказаниями к приему КОК, у всех пациентокоценивали данные семейного и личного анамнеза,измеряли АД. Согласно рекомендациям ВОЗ, такого отбора достаточно для исключения пациентокс повышенным риском венозных, артериальныхтромбозов и других сердечно-сосудистых осложнений на фоне приема низкодозированных КОК [9].

В нашем исследовании параметры гемостаза у всехпациенток оставались в пределах референсныхзначений.

Улучшение самочувствия, активности и настроения может быть связано с тем, что ХМА повышает концентрацию нейростероидов в головноммозге. Также ХМА метаболизируется до аллопрегнанолона в головном мозге, а аллопрегнанолон, являясь агонистом ГАМК-а рецепторов,обладает антидепрессивным эффектом [10].

Заключение

Использование контрацептива с ЭЭ/ХМАобеспечивает высокую эффективность и безопасность препарата, а также способствует улучшению самочувствия и настроения, что позволяет активно использовать этот контрацептивв рутинной клинической практике.

¹ФГБОУ ДПО Российская медицинская академия непрерывного профессионального образованияМинздрава России, Москва. ²Ставропольский государственный медицинский университет, Россия. ³ФГАОУ ВО Казанский (Приволжский) федеральный университет, Россия. ⁴ФГБОУ ВО Уральский государственный медицинский университет Минздрава России. ⁵ИДПО Воронежского государственного медицинского университета им. Н.Н. Бурденко. ⁶Кубанский государственный медицинский университет, Краснодар, Россия. ⁷ФПКВ ФГБОУ ВО Нижегородская государственная медицинская академия Минздрава России. ⁸ФГБОУ ВО Московский государственный медико-стоматологический университет Минздрава России. ⁹ФГБНУ НИИ акушерства, гинекологии и репродукции им. Д.О. Отта, Санкт-Петербург, Россия. ¹⁰ФГБОУ ВО Пермский государственный медицинский университет им. академика Е.А. Вагнера Минздрава России. ¹¹ФГБОУ ВО Сибирский государственный медицинский университет Минздрава России. ¹²ИПО ФГБОУ ВО Самарский государственный медицинский университет.¹³ФУВ Волгоградского государственного медицинского университета. ¹⁴ФГБОУ ВО Санкт-Петербургский государственный университет, Россия.

Н.М. Подзолкова¹, Ю.А. Колода¹, В.В. Коренная¹, В.А. Аксененко², Н.Э. Бакирова³,А.В. Воронцова⁴, Е.В. Енькова⁵, Л.Ю. Карахалис⁶, Н.Ю. Каткова⁷, Г.Н. Минкина⁸,Е.В. Мишарина⁹, А.А. Олина¹⁰, Л.С. Сотникова¹¹, Н.В. Спиридонова¹²,Л.В. Ткаченко¹³, А.Р. Хачатурян¹⁴.

«Акушерство и гинекология» № 1, 2018.

Литература/References

1. Здравоохранение в России. 2015: Стат.сб./Росстат. М.; 2015. 174. [Healthcare in Russia. 2015:Stat.sb./Rosstat. Moscow; 2015. 174. (inRussian)]

2. Токова З.З., Прилепская В.Н., Гата А.С.,Куземин А.А. Статистика современных методовконтрацепции в федеральных округах России.Гинекология. 2016; 18(4): 68-71. [Tokova Z.Z.,Prilepskaya V.N., Gata A.S., Kuzemin A.A. Statisticsof modern methods of contraception in the federaldistricts of Russia. Ginekologiya. 2016; 18(4): 68-71.(in Russian)]

3. De Irala J., Osorio A., Carlos S., Lopez-del Burgo C.Choice of birth control methods among Europeanwomen and the role of partners and providers.Contraception. 2011; 84(6): 558-64.

4. Гребень Н.Ф. Психологические тесты для профессионалов. Минск: Современнаяшкола; 2007.496с. [Greben N.F. Psychological tests for professionals.Minsk: Modern school; 2007. 496p. (in Russian)]5.Uras R., Orrù M., Pani F., Marotto M.F., Pilloni M.,Guerriero S. et al. Endocrinological, metabolicand clinical features of treatment with oral contraceptiveformulation containing ethinylestradiol pluschlormadinone acetate in nonobese women withpolycystic ovary syndrome. Contraception. 2010;82(2): 131-8.

6. Medical eligibility criteria for contraceptive use. 5^thed. Geneva: World Health Organization; 2015.

7. Speroff L., Darney P. A clinical guide for contraception.4thed. Lippincott Williams & Wilkins; 2005:64-5.

8. Dinger J.C., Heinemann L.A., Kühl-Habich D.The safety of a drospirenone-containing oral contraceptive:final results from the European ActiveSurveillance Study on oral contraceptives based on142,475 women-years of observation. Contraception.2007; 75(5): 344-54.

9. Schramm G.A., Steffens D. A 12-month evaluationof the CMA-containing oral contraceptive Belara:efficacy, tolerability and anti-androgenic properties.Contraception. 2003; 67(4): 305-12.

10. Huber J.C., Heskamp M.L., Schramm G.A. Effect ofan oral contraceptive with chlormadinone acetate ondepressive mood: analysis of data from four observationalstudies. Clin.Drug Investig. 2008; 28(12):783-91.