Карипразин - антипсихотик с новыми уникальными потенциальными возможностями для лечения шизофрении и аффективных расстройств

В статье приводится обзор имеющихся данных в отношении нового препарата для лечения шизофрении и биполярной мании – карипразина. Показана его эффективность при лечении указанных диагностических категорий и благоприятный спектр побочных эффектов терапии. Рассматриваются потенциальные возможности препарата при купировании когнитивных расстройств и негативной симптоматики.

Со времени описания свойств первых нейролептиков [19], помимо собственно антипсихотического действия, обращалось внимание на их ингибирующее влияние в отношении возбуждения, ажитации, агрессивности, способность редуцировать маниакальные состояния, но в то же время – вызывать психофизическую индифферентность. При этом отмечалось, что антипсихотическая терапия эффективна преимущественно в отношении позитивной симптоматики, а влияние на негативную весьма ограничено, что рассматривалось в рамках двух форм шизофрении: с преобладанием продуктивных или негативных расстройств [14, 18]. Появление атипичных антипсихотиков с их особым профилем рецепторной активности позволило поставить вопрос о возможностях антидефицитарной терапии (имея в виду как эмоционально-волевые нарушения, так и нейрокогнитивный дефицит). Хотя и подчеркивалось, что антипсихотики второго поколения имеют преимущества по сравнению с традиционными препаратами в отношении купирования негативных расстройств, эта разница в значительной степени объяснялась динамикой вторичной негативной симптоматики и, в частности, меньшей выраженностью при применении «атипиков» экстрапирамидных расстройств [33].

Близкая точка зрения высказывалась и в отношении терапевтической динамики нейрокогнитивного дефицита. Хотя и имеются данные, подтверждающие некоторую специфичность воздействия (профиль) различных антипсихотиков второго поколения на структуру нейрокогнитивных нарушений [1, 2], определенную роль в этом играет спектр психотропной активности препарата, в частности, возможность купирования психотической дезорганизации мышления, выраженность дезингибирующего действия, а также наличие или отсутствие когнитивных побочных эффектов терапии. В целом, однако, нельзя не признать, что атипичные антипсихотики обладают отчетливым ресоциализирующим эффектом и положительным влиянием на показатели качества жизни больных [1, 2].

На сегодняшний день зарегистрировано более 60 антипсихотических препаратов [33]. При разработке новых лекарственных средств для лечения шизофрении и расстройств шизофренического спектра значительное внимание уделяется не только их эффективности в отношении купирования позитивной и негативной симптоматики и хорошей переносимости с относительно благоприятным профилем побочных эффектов терапии, но и влиянию на социальное функционирование и качество жизни больных [3, 4], а в последние годы – возможности улучшения когнитивной функции, в значительной степени страдающей у данной категории пациентов [1, 2].

Исследования последнего аспекта ведутся, пожалуй, особенно активно и в ближайшее время можно ожидать появление целого спектра препаратов для терапии когнитивных нарушений, в частности, влияющих на никотиновые, мускариновые, глутаматные и ГАМК рецепторы. Кроме того, в данном контексте большой интерес вызывают дофаминовые D3-рецепторы [21, 30]. В частности, как показано на животных моделях, D3-рецепторы задействованы в обеспечении когнитивного функционирования, эмоциональных процессов, исполнительской функции и социального поведения. При этом указывается, что существующие антипсихотические препараты не обнаруживают достаточной степени сродства к D3-рецепторам, обеспечивающего должный антипсихотический и прокогнитивный эффект – требуется разработка специальной группы лекарств, обладающих соответствующей рецепторной активностью.

Хотя результаты клинического использования этих препаратов в настоящее время еще нельзя рассматривать как окончательные, перспективы их разработки считаются чрезвычайно многообещающими [21].

Новый антипсихотик карипразин (RGH-188) в настоящее время проходит клинические испытания в отношении показаний для лечения шизофрении и биполярной мании [7–13, 15–17, 22, 24–32, 35]. Препарат, открытый Gedeon Richter Ltd, и совместно разрабатываемый с компаниями Forest Laboratories Inc. и Mitsubisi Tanabe Pharma Corp, относится к производным пиперазина/пиперидина.

Карипразин обладает частичным агонизмом к D2 и D3-рецепторам с преимущественным воздействием на D3 и частичным агонизмом к 5-HT1A-рецепторам, что отличает его от других антипсихотиков. Являясь агонистом D2-рецепторов, он в этом отношении близок к арипипразолу, однако высокое сродство к D3-рецепторам (в 10 раз выше, чем у атипичных антипсихотиков, включая оланзапин и рисперидон), в значительной степени превосходящее влияние на D2-рецепторы, делает профиль его рецепторной активности уникальным [8, 16, 17]. Этот уникальный рецепторный профиль состоит также и в том, что карипразин является единственным препаратом, который ингибирует D3-рецепторы не только in vitro, но и in vivo у пациентов с шизофренией [23, 28, 32].

Карипразин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, достигая пика концентрации через 3–4 часа после приема внутрь [12]. При длительном использовании он накапливается в плазме, однако в диапазоне доз 1–18 мг его концентрация в крови возрастает пропорционально принимаемой дозе. Период полужизни препарата составляет около 6 дней. После абсорбции карипразин ведет себя как липофильный антипсихотик, широко распределяясь в тканях. В исследованиях на крысах его концентрация в мозге в 8 раз превышала концентрацию в плазме. Метаболизм препарата происходит в печени с участием цитохрома Р450 СYP3A4 и, в меньшей степени, 2D6.

В опубликованных к настоящему времени результатах клинических исследований показаны преимущества карипразина по сравнению с плацебо в отношении купирования психопатологической симптоматики у пациентов с обострением шизофрении и биполярной манией. У больных шизофренией препарат, применяемый в дозах 1,5; 3; 4,5; 6–9 мг в сутки, превосходил плацебо при оценке по шкале PANSS в конце 6 недели терапии [9, 12, 15, 17, 20, 22, 31, 35].

В исследованиях с активным контролем, как карипразин, так и препараты сравнения – рисперидон и арипипразол обнаруживали статистически значимые преимущества перед плацебо (суммарная оценка по PANSS и субшкалам позитивной и негативной симптоматики, а также по шкале общего клинического впечатления CGI). При лечении мании карипразин в дозах 3–12 мг в сутки значительно превосходил плацебо по шкале мании Янга (YMRS) уже после 4 дней терапии. К концу 3 недели терапии отличия по этому показателю были высоко значимы, как и по показателям терапевтического ответа (не менее 50% улучшения от исходного уровня) и достижению ремиссии [8, 10, 11, 13, 15, 16, 22, 25, 26, 29].

Препарат, как правило, хорошо переносился: уровень побочных эффектов у больных шизофренией был сопоставим с плацебо (однако при лечении биполярной мании был несколько выше, чем при назначении плацебо) [8, 12]. Количество больных, досрочно прекративших участие в исследованиях вследствие нежелательных явлений терапии, составляло для карипразина 10%, для плацебо – 7%, то есть фактически не различалось [8].

Среди побочных эффектов отмечались экстрапирамидная симптоматика (ЭПС), акатизия, головная боль, головокружение, запоры, тошнота, рвота, диспепсия, сонливость или, наоборот, тревога [8, 12], причем выраженность большинства из них была ниже, чем у других антипсихотиков второго поколения, за исключением акатизии, уровень которой был сопоставим с арипипразолом [8]. При этом указывается, что наиболее характерные для атипичных антипсихотиков побочные эффекты в виде метаболических нарушений, увеличения уровня пролактина или пролонгации интервала QT при применении карипразина не достигали клинической значимости.

Заметная прибавка в весе (≥7% от исходной массы тела) наблюдалась у существенно меньшего числа пациентов (при использовании любых исследуемых дозировок карипразина – 1,5мг; 3,0 мг; 4,5 мг) по сравнению с рисперидоном, хотя этот показатель и был выше, чем при применении плацебо [8, 12].

Однако средний уровень прибавки в весе составлял лишь 0,3 кг при использовании плацебо и 0,43 кг для карипразина, то есть практически не различался [12].

Согласно предварительным данным в отношении переносимости препарата при длительном использовании, у больных чаще всего наблюдалась ЭПС, акатизия, бессонница, беспокойство, головная боль и прибавка в весе [12]. Случаев нарушений печеночной функции и изменений длительности интервала QT отмечено не было, а значение среднего уровня пролактина даже снизилось. Потенциально клинически значимое увеличение массы тела было выявлено у 33% больных, в то же время у 8% пациентов вес снизился, как минимум на 7%. Хотя уровень изменений среднего значения артериального давления и пульса был незначительным, признаки ортостатической гипотензии были выявлены у 25% пациентов.

Карипразин, обладающий высокой аффинностью к D3-рецепторам, был разработан с целью создания нового антипсихотического препарата, обладающего терапевтической активностью в отношении негативной симптоматики и когнитивных нарушений у больных шизофренией [22]. Результаты доклинических исследований показывают, что препарат обладает определенной прокогнитивной и антиангедонической эффективностью. Так, карипразин способствовал смягчению нарушений рабочей памяти, внимания и способности к узнаванию у мышей, подвергнутых воздействию фенилциклидином [5, 6, 23, 34]. Однако, судя по имеющимся в доступной литературе данным, отсутствует достаточный опыт его использования для лечения когнитивного дефицита у больных шизофренией (в настоящее время проводятся, в том числе и в России, клинические исследования монотерапии препаратом больных с выраженной негативной симптоматикой).

По-видимому, детальное изучение этого аспекта терапевтического профиля карипразина представляет собой одну из ближайших исследовательских задач с хорошей перспективой положительного результата.

ФГБУ «Московский научно-исследовательский институт психиатрии» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

 Доктор медицинских наук, профессор, А.Б. Шмуклер.

1. Гурович И.Я., Шмуклер А.Б., Магомедова М.В. и соавт. Первый психотический эпизод: особенности терапии оланзапином //Социальная и клиническая психиатрия. 2004. Т. 14, № 2. С. 62–67.

2. Гурович И.Я., Шмуклер А.Б., Саркисян Г.Р. и соавт. Комплексная оценка   армакотерапии больных с первым психотическим эпизодом: применение сертиндола // Социальная и клиническая психиатрия. 2010. Т. 20, № 1. С. 25–32.

3. Шмуклер А.Б. Особенности с динамика социального функционирования и качества жизни психически больных, находящихся под диспансерным наблюдением // Социальная и клиническая психиатрия. 1998. Т. 8, № 4. С. 21.

4. Шмуклер А.Б. Проблема использования понятия «качество жизни» в психиатрии // Социальная и клиническая психиатрия. 1996. Т. 6, № 1. С. 100.

5. Adham N., Gyertyan I., Kiss et al. Cariprazine shows dopamine D3-receptor-dependent precognitive effects on working memory and social recognition and interaction // Biol. Psychiatr. 2011. Vol. 69, Suppl. 1. P. 188S.

6. Adham N., Gyertyan I., Kiss et al. Cariprazine attenuates PCP-induced increase in prefrontal cortical glutamate levels and defi cit in cognition and social behaviour // Eur. Neuropsychopharmacol. 2012. Vol. 22, Suppl. 2. P. S347.

7. Ahuja S., Bose A., Lu K. et al. A multicenter, randomized, doubleblind trial to evaluate the effect of cariprazine in bipolar depression /Conference of the International Society for CNS Clinical Trials and Methodology, 3–4 Oct 2011; Amelia Island, FL.

8. Altinbas K., Guloksuz S., Oral E.T. Clinical potential of cariprazine in the treatment of acute mania // Psychitr. Danub. 2013. Vol. 5, N 3. P. 207–213.

9. Bose A., Li D., Migliore R., Papadakis K. et al. The effi cacy and safety of the novel antipsychotic cariprazine in acute exacerbation of schizophrenia / XXVIIth CINP Congress, 6–10 June 2010; Hong Kong // Int. J. Neuropsychopharm. 2010. Vol. 13, Supl 1. P. 88.

10. Bose A., Starace A., Lu K., Goodman J. et al. Cariprazine in the treatment of acute mania in bipolar disorder: A double-blind, placebocontrolled, phase III trial / 16th Annual Meeting of College of Psychiatric and Neurologic Pharmacists, 21–24 April 2013; Colorado Springs, CO.

11. Bose A., Starace A., Wang Q. et al. Cariprazine in the treatment of acute mania in bipolar disorder: A double-blind, placebo-controlled, phase III trial / 25th ECNP Congress, 13-17 Oct 2012; Vienna, Austria // Eur. Neuropsychopharm. 2012. Vol. 22, Suppl. 2. P. S285.

12. Caccia S., Invernizzi R.W., Nobili A., Pasina L. A new generation of antipsychotics: pharmacology and clinical utility of cariprazine in schizophrenia // Therapeutics and clinical risk management. 2013. Vol. 9. P. 319–328.

13. Calabrese J.R., Keck P.E. Jr., Lu K. et al. Effi cacy and safety of lowand high-dose cariprazine in patients with acute mania associated with bipolar I disorder / 10th International Conference on Bipolar Disorders, 13-16 June 2013; Miami Beach, FL // Bipolar Disorders. 2013, Vol. 15, Suppl. 1. P 132.

14. Carpenter W.T., Heinrichs D.W., Wagman A.M. Defi cit and nondefi cit forms of schizophrenia: the concept // Am. J. Psychiatry. 1988. Vol. 145. P. 578–583.

15. Citrome L. Cariprazine: chemistry, pharmacodynamics, pharmacokinetics, and metabolism, clinical effi cacy, safety, and tolerability // Exp. Opin. Drug Metab. Toxicol. 2013. Vol. 9, N 2. P. 193–206.

16. Citrome L. Cariprazine in bipolar disorder: clinical effi cacy, tolerability, and place in therapy // Adv. Ther. 2013. Vol. 30, N 2. P. 102–113.

17. Citrome L. Cariprazine in schizophrenia: clinical effi cacy, tolerability, and place in therapy // Adv. Ther. 2013. Vol. 30, N 2. P. 114–126.

18. Crow T.J. The two-syndrome concept: origins and current status // Schizophr. Bull. 1985. Vol. 11, N 3. P. 471–486.

19. Delay J., Deniker P. Neuroleptic effects of chlorpromazine in therapeutics of neuropsychiatry // Int. Rec. Med. Gen. Pract. Clin. 1955. Vol. 168, N. 5. P. 318–326.

20. Durgam S., Bose A., Starace A., Li D. et al. An evaluation of the safety and effi cacy of cariprazine in patients with acute exacerbation of schizophrenia: a phase II, randomized clinical trial // Schizophr. Res. 2014. Vol. 152. P. 450–457

21. Gross G., Drescher K. The role dopamine D3 receptors in antipsychotic activity and cognitive functions // Novel antischizophrenia treatments / M.A.Drescher, G.Gross (Eds.). Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 2012. P. 167–209.

22. Grunder G. Caripazine, an orally active D2/D3 receptor antagonist, for the potential treatment of schizophrenia, bipolar mania and depression // Current Opinion in Investigational Drugs. 2010. Vol. 10, N 7. P. 823–832.

23. Gyertyán I., Kiss B., Sághy K. et al. RGH-188, a potent D3/D2 dopamine receptor partial agonist, binds to dopamine D3 receptors in vivo and shows antipsychotic-like and procognitive effects in rodents // Neurochemistry International. 2011. Vol. 59. P. 925–935.

24. Hayes R., Bose A., Lu K. et al. A double-blind, placebo-controlled study of cariprazine as adjunctive therapy in major depressive disorder / Conference of the International Society for CNS Clinical Trials and Methodology, 3-4 Oct 2011; Amelia Island, FL.

25. Keck P.E. Jr., Zukin S., Lu K. et al. Cariprazine effects on YMRS items: Results of a pooled analysis of 3 randomized, double-blind, placebocontrolled trials in bipolar mania / 10th International Conference on Bipolar Disorders, 13-16 June 2013; Miami Beach, FL // Bipolar Disorders. 2013. Vol. 15, Suppl. 1. P. 87.

26. Keck P.E. Jr., Zukin S., Lu K. Cariprazine effects on YMRS items: results of a pooled analysis of 3 randomized, double-blind, placebocontrolled trials in bipolar mania / 26th ECNP Congress, 5-9 Oct 2013; Barcelona, Spain // Eur. Neuropsychopharm. 2013. Vol. 23, Suppl. 2. P. S375–376.

27. Ketter T.A., Sachs., G.S., Lu K. et al. Long-term safety and tolerability of open-label cariprazine in patients with bipolar I disorder / 10^th International Conference on Bipolar Disorders, 13-16 June 2013; Miami Beach, FL // Bipolar Disorders. 2013. Vol. 15, Suppl. 1. P. 134.

28. Kiss B., Horváth A., Némethy Zs. et al. Cariprazine (RGH-188), a dopamine D3 receptor preferring D3/D2 dopamine receptor antagonistpartial agonist antipsychotic candidate: in vitro and neurochemical profi le // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2010. Vol. 333. P. 328–340.

29. Knesevich M.A., Papadakis K., Bose A. et al. The efficacy and tolerability of cariprazine in acute mania associated with bipolar I disorder: A phase II trial / 22nd ECNP Congress, 12-16 Sept 2009; Istanbul, Turkey // Eur. Neuropsychopharm. 2009. Vol. 19, Suppl. 3. P. S469;

30. Laszy J., Laszlovszky I., Gyertyán I. Dopamine D3 receptor antagonists improve the learning performance in memory-impaired rats // Psychopharmacology. 2005. Vol. 179. P. 567-575.

31. Lieberman J.A., Cutler A.J., Wan S. et al. Cariprazine in acute exacerbation of schizophrenia: A fi xed-dose phase III, randomized, double-blind, placebo- and active-controlled trial / 26th ECNP Congress, 5-9 Oct 2013; Barcelona, Spain // Eur. Neuropsychopharm. 2013. Vol. 23, Suppl. 2. P. S477–S478.

32. Slifstein M., Abi-Dargham A., D’Souza D.C. et al. Cariprazine demonstrates high dopamine D3 and D2 receptors occupancy in patients with schizophrenia: A clinical PET study with [11C]-(+)- PHNO / 52nd ACNP Meeting, 8-12 Dec 2013; Hollywood, FL // Neuropsychopharmacol. 2013 Vol. 38, P. S520–521.

33. Tandon R., Nasrallah H., Keshavan M.S. Sсhizophrenia, “just the facts”. 5. Treatment and prevention. Past, present and future // Schizophr. Res. 2010. Vol. 122. P. 1–23.

34. Zimnisky R., Chang G., Gyertyán I. et al. Cariprazine, a dopamine D(3)-receptor-preferring partial agonist, blocks phencyclidine-induced impairments of working memory, attention set-shifting, and recognition memory in the mouse // Psychopharmacology (Berl). 2013. Vol. 226, N 1. P. 91–100.

35. Zukin S., Kane J., Cutler A.J. et al. Effi cacy and safety of cariprazine in acute exacerbation of schizophrenia: A phase III, international, randomized, double-blind, placebo-controlled trial / 51st ACNP Meeting, 2-6 Dec 2012; Hollywood, FL // Neuropsychopharmacology. 2012. Vol. 38. P. S319.