Особенности герпесвирусной инфекции, ее лечения и профилактики в современных условиях

Герпетическая инфекция является очень распространенным заболеванием человека. По данным ВОЗ, она занимает второе место (15,8%) после гриппа (35,8%) как причина смерти от вирусных заболеваний. О высокой распространенности возбудителя — вируса простого герпеса (ВПГ) свидетельствуют результаты сероэпидемиологических исследований, в которых были обнаружены антитела в сыворотке крови к ВПГ-1 у взрослых людей в 90% случаев, к ВПГ-2 — в 73%, являющегося причиной преимущественно генитального герпеса. Возбудитель герпетической инфекции относится к семейству вирусов герпеса (Herpesviridаe).

Сейчас известно более 60 видов этого вируса, патогенными для человека являются 8 из них. ВПГ достаточно стойкие к влиянию внешних воздействий. При температуре -70 °С вирус может очень долго сохраняться, однако при температуре +50 °С инактивируется на протяжении 30 мин., быстро теряет вирулентность под действием ультрафиолетового излучения и рентгеновских лучей.

Выделяют следующие герпесвирусы:

• упорно рецидивирующие-HSV (Herpes simplex virus или Herpes human virus (HHV)-1 и 2);

• Varicella zoster virus (Herpes human virus-3);

• латентные, персистирующие — VEB (Epstein-Barr virus — HHV-4);

• CMV (Cytomegalovirus — HHV-5);

• HHV-6,HHV-6A, HHV-6B;

• HHV-7;

• KSHV (герпесвирус саркомы Капоши, HHV-8).

Вирус герпеса развивается внутриклеточно. Герпесвирусы способны поражать практически все органы и системы организма хозяина, вызывая острую, латентную и хроническую формы инфекции. Особенностью всех герпесвирусов является способность на протяжении всей жизни персистировать в организме человека, вызывая разнообразные формы заболеваний в условиях возникновения иммунодефицита.

Герпесвирусы состоят из трех основных компонентов: нуклеотида, капсида и белково-липидной оболочки. На рис. 1 показано строение ВПГ.

Инфицирование герпесвирусами происходит в детском возрасте, вследствие чего к 5–6 годам вирус выявляют практически у 80% детей. ВПГ встраивается в генетический аппарат клетки хозяина и остается на всю жизнь в неактивном состоянии.

Если в клетке происходит размножение вируса, то новые вирионы, поражая клетку, попадают в лимфатические сосуды, потом в кровь, где их выявляют в форменных элементах (эритроцитах, лимфоцитах, тромбоцитах). При этом повышается их функциональная активность, которая приводит к иммунодепрессии. При нормальном иммунном ответе вирус элиминируется из большинства органов и тканей организма, за исключением паравертебральных сенсорных ганглиев, где он сохраняется в латентном состоянии на протяжении всей жизни. Активация вируса связана с недостаточной активностью макрофагов, Т-клеток, цитотоксических лимфоцитов, а также со снижением продукции медиаторов иммунной системы, в том числе интерферона (IFN).

Установлено, что ВПГ могут не только паразитировать в клетках крови (в нейтрофильных гранулоцитах, макрофагах), но и адсорбироваться на поверхности бактерий и затем проникать в их цитоплазму.

Локализация ВПГ в микроорганизмах защищает их от действия иммунных механизмов организма. Наряду с этим двойная (бактерия+вирус) инфекция усиливает действие ВПГ на органы и ткани, что может привести к генерализации герпетической инфекции.

На сегодня существует достаточно данных, которые доказывают тропность ВПГ к иммунокомпетентным клеткам и способность вируса снижать устойчивость организма к другим инфекционным агентам, особенно при супрессии или незрелости иммунной системы (у новорожденных, беременных и т.д.).

Проведенный в последние годы анализ клинико-морфологических поражений свидетельствует о том, что герпес поражает весь организм, а не только отдельные органы и системы.

Наиболее тяжелой является генерализованная форма инфекции, которая характеризуется высокой летальностью. В последние годы ее стали чаще выявлять и у внешне здоровых людей.

Необходимое условие возникновения инфекционного процесса — проникновение и размножение ВПГ в чувствительных клетках хозяина. Первичное поражение сопровождается репликацией вируса в месте проникновения. Затем вирусные копии перемещаются по нервным стволам, и в клетках нервных узлов (тройничного, сакрального и др.) переходят в латентное состояние. Проникновение ВПГ в ганглии происходит также гематогенным или нейрогенным путем.

Потом он может реактивироваться и мигрировать дистально по периферическим нервам. Когда вирус достигает поверхности кожи или слизистой оболочки, то возможна бессимптомная продукция вируса или клинически выраженный рецидив. Рецидивы происходят и на фоне высоких уровней циркулирующих антител, так как ВПГ, распространяясь в нервной ткани путем перехода от одной клетки к другой, избегает контакта с вируснейтрализующими антителами.

Если ВПГ сохраняет способность размножаться в макрофагах, то инфекция может распространяться более продолжительное время и приводить к диссеминированному поражению органов и тканей.

Способность вируса к репликации в макрофагах часто коррелирует с его вирулентностью, тогда как свойство макрофагов сдерживать репликацию ВПГ коррелирует с их резистентностью к данной вирусной инфекции. Таким образом, ВПГ развивается не только на фоне иммунодефицитного состояния, но и сам оказывает иммунодефицитное влияние.

Чтобы ограничить диссеминацию любого вируса, прежде всего ВПГ, и предупредить реинфекцию, иммунная система должна: бытьспособной остановить проникновение вируса в клетку; уничтожить уже инфицированные клетки, чтобы ограничить распространение вируса. При этом развиваются иммунные реакции двух типов:

1) направленные против вирионов;

2) действующие на клетки, инфицированные вирусом.

Установлено, что реакции, которые направлены против вирионов, преимущественно гуморального типа, тогда как реакции, направленные против клеток, инфицированных вирусами, преимущественно клеточного типа, и в них задействованы Т-лимфоциты.

Основными механизмами гуморальных реакций, которые влияют на вирус, являются нейтрализация вируса путем комплементзависимого усиления фагоцитоза вируса и комплемент-опосредствованный лизис. Нейтрализация вируса препятствует его прикреплению к клеткам-мишеням, которое опосредуется иммуноглобулинами (Ig) во внеклеточной жидкости: IgМ — в крови и секреторными IgА-антителами — на поверхности слизистых оболочек. Иммунные комплексы, содержащие вирус, могут связывать комплемент, который оказывает содействие по нейтрализации вируса. Лизис вируса также может осуществляться и в отсутствие антител, только с помощью комплемента.

Важную роль в защите от вирусов играют NK-клетки (natural killer), которые начинают проявлять активность со 2-го дня после заражения. NK-клетки — главные эффекторные клетки иммунного ответа против герпесвирусов, особенно CMV, и оказывают цитотоксическое воздействие на клетки, инфицированные вирусом.

IFN активирует функциональную активность NK-клеток и запускает механизм их фокусирования в очагах инфекции.

При распространении вируса от клетки к клетке или во время их контакта на первое место выходят клеточные иммунные реакции с участием цитотоксических Т-лимфоцитов-киллеров.

Специфические Т-клетки-киллеры появляются через 2–3 дня после заражения. В противовирусном иммунитете повреждение клеток, содержащих вирус, происходит как Т-лимфоцитами, так и параллельно активированными макрофагами. IFN, который продуцируется в этот период разными видами клеток, тормозит транскрипцию вирусного генома в клетке хозяина и мешает трансляции вирусной mРНК, что снижает вирусемию и облегчает завершение процесса элиминации возбудителя с участием разных факторов специфического иммунитета. Эффекты IFN:

1) активация противовирусных механизмов в неинфицированных клетках — протекторный эффект, в результате которого клетки приобретают невосприимчивость к вирусной инфекции;

2) активация генов с прямой противовирусной активностью.

Лечение инфекции, вызванной ВПГ, направлено на элиминацию вируса с помощью двух основных методов: 1) химиотерапии (чаще всего аномальные нуклеозиды) и иммунотерапии, которые, как правило, используются в комбинации; 2) вспомогательных препаратов, которые уменьшают интоксикацию и сенсибилизацию организма (энтеросорбенты, гепатопротекторы); витаминотерапии.

Только при наличии значительного экссудативного компонента применяют ингибиторы простагландинов (нестероидные противовоспалительные препараты).

Иммунотерапия является наиболее естественным методом лечения герпетической инфекции, поскольку дает возможность влиять на иммунный ответ.

При дефекте в разных звеньях иммунной системы полноценный иммунный ответ не формируется. Способность IFN угнетать сборку белков вирусной оболочки, капсида и ДНК вируса позволяет использовать препараты на их основе, а также их индукторы в лечении как хронического, так и острого вирусного процесса.

Образование эндогенного IFN является более физиологичным процессом, чем постоянное введение высоких доз IFN, которые не только быстро выводятся из организма, но и блокируют по принципу отрицательной обратной связи синтез аутологичных IFN.

Индукторы IFN, в отличие от экзогенных препаратов рекомбинантных IFN, не приводят к образованию в организме пациента антител к нему и являются в основном низкоаллергенными. Индукторы IFN вызывают пролонгированную продукцию эндогенного IFN в физиологических дозах, достаточных для достижения терапевтического и профилактического эффектов. Кроме того, индукторы IFN оказывают не только антивирусный, но и иммунокорригирующий эффект. Учитывая патогенетические особенности герпетической инфекции и ограниченные возможности фармакотерапии, при лечении герпетической инфекции наряду с использованием аномальных нуклеозидов рекомендуется проводить поэтапную иммунотерапию. В острый период на протяжении 10–12 дней применяют препараты IFN или индукторов IFN. В последнее время, учитывая большое количество побочных эффектов IFN, даже в острый период часто применяют индукторы IFN. Их также назначают по окончании курса антивирусных препаратов еще на протяжении 1–2 мес. Следует отдавать предпочтение препаратам, которые оказывают не только иммуномодулирующее действие, но и обладают прямой противовирусной активностью. Таким препаратом является inozine pranobex.

Inozine pranobex — высокоэффективный иммуномодулятор широкого спектра действия. Он усиливает дифференциацию пре- Т-лимфоцитов, стимулирует индуцированную митогенами пролиферацию Т- и В-лимфоцитов, повышает функциональную активность Т-лимфоцитов, в том числе их способность к образованию лимфокинов. Препарат стимулирует также активность NK-клеток даже у здоровых людей; повышает активность макрофагов в отношении как фагоцитоза, так и процессинга и презентации антигена, благодаря чему после приема препарата в организме увеличивается число антителопродуцирующих клеток; стимулирует синтез интерлейкина-1, микробицидность, экспрессию мембранных рецепторов, способность реагировать на лимфокины и хемотаксические факторы.

Таким образом, Гроприносин оказывает тимозиноподобное действие, стимулирует преимущественно клеточный иммунитет и является особенно эффективным при клеточном иммунодефиците.

На рис. 2 представлена схема влияния inozine pranobex Гроприносин на иммунную систему.

Препараты инозина предупреждают поствирусное ослабление клеточного синтеза РНК и белка в клетках, которые подверглись инфицированию. Это особенно важно в отношении клеток, принимающих участие в процессах иммунологической защиты.

Такое действие препаратов инозина не относится к вирусной РНК, синтез которой он замедляет. Происходит нераспознавание или неверное распознавание вирусной РНК с неверной транскрипцией генетического кода вирусов, что препятствует использованию рибосомальной РНК клеток для размножения вирусов. В ряде исследований установлено, что inozine pranobex Гроприносин оказывает не только иммуностимулирующее, но и непосредственное противовирусное действие. Поэтому препарат можно с успехом применять для лечения и профилактики острых и хронических вирусных инфекций, особенно всех видов герпетической инфекции. Он значительно облегчает течение герпетического процесса, а также устраняет  иммунологические нарушения, которые вызваны возбудителями.

Кроме того, препарат способен потенцировать противовирусное действие ацикловира и ряда других противовирусных препаратов.

Установлено, что применение inozine pranobex Гроприносин в лечении больных с цитомегаловирусной инфекцией, лабиальным, опоясывающим герпесом способствует уменьшению выраженности симптомов заболевания и его продолжительности, а также предупреждает рецидивы и возникновение вторичных бактериальных осложнений.

Препарат Гроприносин характеризуется очень низкой токсичностью.

Показано, что его применение в дозе 4–6 г в сутки на протяжении 4–6 мес. не вызывает побочных эффектов. Мы применяем у больных inozine pranobex Гроприносин по 50 мг/кг в сутки в 3–4 приема на протяжении 15–21 дня. Можно использовать упрощенную схему применения inozine pranobex — 500 мг (1 таблетка) на 10 кг массы тела в сутки. То есть если пациент весит 60 кг, то 6 таблеток в сутки (по 2 таблетки 3 раза в сутки), если 80 кг — 8 таблеток в сутки (по 2 таблетки 4 раза в сутки), если 100 кг — 10 таблеток (по 3 таблетки утром и в обед и 4 — вечером). После проведения основного курса препарат целесообразно назначать в поддерживающей дозе — 1000 мг (2 таблетки) 1 раз в сутки на протяжении 3 мес. (детям с массой тела до 30 кг — по 500 мг (1 таблетка) 1 раз в сутки на тот же срок). Для детей таблетки можно делить на несколько частей или растирать в порошок, а также растворять в воде перед приемом.

Такие схемы применения позволяют значительно сократить и облегчить клиническое течение герпетической инфекции и предупредить рецидивы. На рис. 3 представлена продолжительность герпетической инфекции в зависимости от схем лечения.

На рис. 4 отображена частота рецидивов генитального герпеса при включении в комплексную терапию inozine pranobex Гроприносин.

Таким образом, применение иммуномодуляторов с противовирусным действием, в частности inozine pranobex Гроприносин, в комплексной терапии больных с герпетической инфекцией приводит к значительному улучшению клинического течения заболевания, позволяет сократить сроки лечения и уменьшить количество рецидивов на протяжении года. Следует отметить, что препарат хорошо переносится больными всех возрастных категорий.

Национальная медицинская академия последипломного образования им. П.Л. Шупика.

Доцент кафедры клинической иммунологии и аллергологии Л.С. Осипова.