Перименопаузальные расстройства у женщин после COVID-19

Цель исследования: оценить связанное со здоровьем качество жизни женщин в перименопаузе после COVID-19 и определить возможности менопаузальной гормональной терапии (МГТ) в постковидный период.

Материал и методы: обследовано 96 женщин в возрасте от 45 до 54 лет. Группу 1 составили 52 пациентки, которые за 12–16 нед. до включения в исследование находились на лечении в стационаре по поводу COVID-19. Группу 2 (группа сравнения) составили 44 женщины, не болевшие COVID-19. Далее 21 пациентке группы 1 без противопоказаний была проведена МГТ (подгруппа 1А). Состав МГТ: гемигидрат эстрадиола 1,58 мг трансдермально в секвестральном режиме и 10 мг дидрогестерона внутрь. В подгруппе 1В 31 женщине МГТ не проводили. Всем участницам было проведено обследование, включавшее опрос, осмотр, анализы крови на гормоны и гемостазиограмму. Эффективность МГТ оценивали через 3 мес.

Результаты исследования: у пациенток группы 1 отмечались более выраженные нейровегетативные, психоэмоциональные и метаболические нарушения, увеличение частоты нарушений менструального цикла по сравнению с группой 2. В группе 1 приливы испытывали 43/52 (82,7%) опрошенных, причем 23/52 (44,2%) женщин первое появление приливов отметили после перенесенного COVID-19. В группе 2 указанный симптом беспокоил 16/44 (36,3%) женщин. В группе 1 42,3% (22/52) пациенток сообщили о нарушении менструального цикла. У пациенток подгруппы 1А после проведения МГТ снижалась выраженность нейровегетативных, метаболических и психоэмоциональных нарушений по сравнению с показателями у пациенток подгруппы 1В.

Заключение: у женщин, перенесших COVID-19 в среднетяжелой и тяжелой форме, перименопаузальные нарушения включают более выраженные нейровегетативные, психоэмоциональные и метаболические симптомы. Циклическая МГТ с использованием трансдермальных эстрогенов значительно улучшает качество жизни женщин, однако неблагоприятный коморбидный фон, наблюдаемый у них, может ограничивать  возможности  гормональной терапии.

Инфекция, вызванная новым коронавирусом SARSCoV-2 (COVID-19), и ее последствия остаются в центре внимания исследователей. Установлено, что некоторые клинические симптомы заболевания могут сохраняться более 3–6 мес. В сентябре 2020 г. в Международную классификацию болезней 10-го пересмотра был добавлен отдельный код для описания пост-COVID-синдрома: «Состояние U09.9 после COVID-19». Чаще всего пост-COVID-синдром включает такие симптомы, как утомляемость, мышечные и суставные боли, снижение физической силы и выносливости, работоспособности и повседневной активности. Общие проблемы психического характера включают тревожные расстройства, депрессию и эмоциональный стресс [1, 2]. Имеются сообщения о гендерных различиях в тяжести заболевания и защитном действии эстрогенов при инфекции, вызванной SARS-CoV-2.

Так, на сегодняшний день известно, что молодые женщины гораздо реже болеют тяжелой формой COVID-19 по сравнению с мужчинами, а снижение уровня эстрогенов в пери- и постменопаузе связано с увеличением числа тяжелых форм заболевания [3, 4].

Перименопауза — переходный период в угасании репродуктивной системы, характеризующийся снижением функции яичников. Женщины в перименопаузе отмечают снижение качества жизни, проявляющееся нейровегетативными, психоэмоциональными и метаболическими нарушениями.

Симптомы перименопаузы включают приливы, усталость, снижение выносливости, головные боли, головокружение, плохой сон и снижение концентрации внимания. Такие состояния относят женщин в группу риска по заболеваемости в связи с особенностями возрастного гомеостаза, так как дефицит эстрогенов снижает функции ряда органов и систем [5]. В целом некоторые симптомы пост-COVID и симптомы менопаузы очень похожи. В связи с этим возникает вопрос: как влияет недавняя коронавирусная инфекция на перименопаузу и выраженность перименопаузального синдрома?

Цель исследования: оценить связанное со здоровьем качество жизни женщин в перименопаузе после COVID-19 и определить возможности менопаузальной гормональной терапии (МГТ) в постковидный период.

Материал и методы

В исследование включили 96 женщин в возрасте от 45 до 54 лет, наблюдавшихся в поликлинике ГУ «РСНПМЦЗМиР» и семейной поликлинике № 60 Яккасарайского района. Из них 52 женщины ранее лечились от COVID-19 в Республиканской специализированной многопрофильной инфекционной больнице № 1 (ретроспективный анализ медицинской документации был проведен после получения разрешения учреждения), они составили группу 1 (основная группа). Пациенток включили в исследовании через 12–16 нед. после выписки из стационара.

Группу 2 (группа сравнения) составили 44 женщины, не болевшие коронавирусной инфекцией. Критерии включения: ПЦР-верифицированный COVID-19 (по данным медицинской документации), тяжелое или среднетяжелое течение болезни (для основной группы), возраст физиологической перименопаузы, подписанное информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии исключения: возраст до 45 и старше 54 лет, применение МГТ или комбинированных оральных контрацептивов не менее 6 мес., наличие преждевременной недостаточности яичников, онкологические заболевания в настоящее время или в прошлом.

На первом этапе обследования все женщины были опрошены с помощью опросника для расчета модифицированного менопаузального индекса (ММИ) Купермана в модификации Е.В. Уваровой, также был проведен сбор анамнеза и физикальный осмотр. Использование модифицированной шкалы Купермана позволило разделить рассматриваемые симптомы на 3 группы, выделить симптомокомплексы (нейровегетативный симптомокомплекс (НВС), метаболический симптомокомплекс (МС) и психоэмоциональный симптомокомплекс (ПС)), которые рассматривали по отдельности, вычислить коэффициенты для каждого показателя и суммировать их. Для расчета ММИ каждый симптом оценивался от 1 до 3 баллов.

ММИ отражал степень тяжести климактерического синдрома: 12–34 балла — легкая, 35–58 баллов — умеренная, более 58 баллов — тяжелая [6].

Далее 21 пациентке группы 1 без противопоказаний была проведена МГТ (подгруппа 1А). Состав МГТ: гемигидрат эстрадиола 1,58 мг трансдермально в секвестральном режиме и 10 мг дидрогестерона внутрь. В подгруппе 1В 31 женщине МГТ не проводили.

В ходе исследования у женщин определяли гормоны в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа: фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), пролактин (ПРЛ), эстрадиол, тиреотропный гормон (ТТГ). Также определяли показатели гемостазиограммы: D-димер, протромбиновое время, протромбиновый индекс, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), тромбиновое время, фибриноген, агрегацию тромбоцитов, а также уровень С-реактивного белка (СРБ). Анализ выполнялся с помощью автоматического коагулометра ACL TOP 350 cts фирмы WERFEN Instrumentation Laboratory (США), использовались реагенты WERFEN Instrumentation Laboratory (США, Испания).

Все пациентки наблюдались терапевтом. Сравнительную оценку клинико-лабораторных показателей проводили на момент включения в исследование и через 3 мес.

Полученные данные подвергали статистической обработке на персональном компьютере с помощью программы Origin Pro 8.6 и библиотеки статистических функций, вычисляли среднее арифметическое (М), стандартное отклонение, стандартную ошибку (m), относительные величины (частоты, %), применяли критерий Стьюдента (t) с расчетом уровня статистической значимости (p).

Результаты и обсуждение

Все 52 женщины основной группы соответствовали критериям, необходимым для участия в исследовании. Пациентки обеих групп находились в возрасте перименопаузы и имели жалобы, характерные для данного периода жизни. В основной группе коэффициенты нейровегетативных, психоэмоциональных и метаболических нарушений были статистически значимо выше по сравнению с контролем (рис. 1). У женщин, перенесших коронавирусную инфекцию, среднее значение ММИ указывало на тяжелую степень климактерического синдрома, тогда как в группе сравнения среднее значение ММИ находилось на границе легкой и средней степени тяжести.

Жалобы пациенток периода перименопаузы разнообразны, однако приливы являются наиболее характерной жалобой. В группе 1 приливы испытывали 43/52 (82,7%) опрошенных, причем 23/52 (44,2%) женщин первое появление приливов отметили после перенесенного COVID-19. В группе 2 указанный симптом беспокоил 16/44 (36,3%) женщин. В группе 1 22/52 (42,3%) пациентки сообщили о нарушении менструального цикла. Эти нарушения характеризовались задержкой или отсутствием менструаций, более чем в половине случаев менструации были более продолжительными и с большей кровопотерей.

Клинико-лабораторные характеристики женщин в группах сравнения приведены в таблице 1. Выявлены значительные различия в индексе массы тела (ИМТ): в группе 1 женщины в 3,4 раза реже имели нормальную массу тела и в 2,3 раза чаще страдали ожирением по сравнению с группой 2.

Статистически значимые различия между группами выявлены по частоте практически всех сопутствующих заболеваний. У женщин, перенесших COVID-19, выявлено статистически значимое повышение сывороточного уровня ТТГ. Однако не представляется возможным определить, является ли это различие результатом перенесенной коронавирусной инфекции или же относится к исходным показателям здоровья пациенток. Уровни исследованных гормонов гипофизарно-яичниковой системы не имели статистически значимых групповых различий, уровень СРБ был существенно выше у пациенток, которые перенесли COVID-19.

Учитывая рекомендации по использованию МГТ в условиях COVID-19 [7, 8], 21 пациентке была рекомендована МГТ в цикличном режиме с использованием трансдермальных эстрогенов. Оценка результатов лечения через 3 мес. была проведена у 18 больных из 21, выбыли в связи с отъездом или другими личными причинами 3 пациентки.

Динамика состояния пациенток представлена на рисунке 2. Уменьшение НВС на фоне гормонотерапии было наиболее выраженным, средний балл в подгруппе 1А был статистически значимо ниже по сравнению с НВС в подгруппе В. Показатели, характеризующие МС, также существенно различались у пациенток из подгрупп 1А и 1В. Психоэмоциональное состояние улучшилось в меньшей степени, поскольку сохранялись утомляемость и нарушения памяти. Однако средний балл ПС в подгруппе 1А был статистически значимо ниже по сравнению с подгруппой 1В. ММИ в подгруппе 1А снизился до значений группы 2 и был статистически значимо ниже (p<0,05) по сравнению с показателем в подгруппе 1В. Все пациентки, получавшие МГТ, отмечали улучшение своего состояния за счет уменьшения приливов, потливости, сердцебиения и головных болей.

Всем пациенткам до принятия решения о проведении МГТ был проведен анализ гемостазиограммы с определением D-димера. Гормональная терапия не была назначена пациенткам с признаками гиперкоагуляции или повышенными значениями D-димера [9]. Гемостазиологические показатели в динамике проводимой МГТ представлены в таблице 2.

Считается, что ряд клинических проявлений климактерического (менопаузального) синдрома является следствием функциональных изменений гипоталамических структур, отвечающих за взаимодействие температурных, дыхательных, сердечно-сосудистых реакций, а также эмоциональных и поведенческих. Нейровегетативные, сосудистые, психические и эндокринно-метаболические нарушения, возникающие в результате потери активности яичников, очень схожи с симптомами пост-COVID-синдрома [5, 10]. Вероятно, некоторые из этих симптомов имеют сходные патогенетические механизмы и связаны с реакцией центральной нервной системы на стресс, снижение уровня половых стероидов или действие вируса. Усиление указанных симптомов у женщин в периоде климактерия, перенесших коронавирусную инфекцию, отмечается разными авторами [11, 12].

Мы не выявили существенных различий в сывороточном уровне эстрадиола и ФСГ у женщин, перенесших COVID-19, и женщин, не переносивших данное заболевание. Большинство исследований свидетельствуют о том, что эндокринная система яичников, по-видимому, не подвергается серьезному поражению у большинства пациенток с COVID-19.

Так, K. Li et al. [13] не обнаружили существенных различий в концентрациях половых гормонов у пациенток с COVID-19 и в контрольной группе, а анализ характера менструальных изменений не выявил существенных изменений в цикличности и объеме менструальных кровопотерь. В то же время I.C. Madendag et al. [14] отмечали изменения в регулярности менструальных циклов, которые связывают со специфическим иммунным ответом и воспалением. Представляется возможным предположить, что усиление перименопаузальных нарушений не связано с прогрессированием яичниковой недостаточности, а является результатом гипоталамической дисрегуляции. Механизмы, лежащие в основе развития патологии нервной системы при COVID-19, связаны с непосредственным действием вируса, нейровоспалением и системным воспалением [15, 16]. Эстрогены оказывают противовоспалительное действие на эндотелий сосудов путем ингибирования хемотаксиса лейкоцитов и образования активных форм кислорода и участвуют в работе клеточного/гуморального иммунитета [4]. Мы наблюдали значительное снижение симптомов на фоне МГТ, и в первую очередь нейровегетативных. Это согласуется с исследованиями, также подтверждающими, что применение экзогенных эстрогенов у перенесших COVID-19 в перименопаузе показывает клиническую эффективность [17, 18]. Циклическая МГТ с использованием трансдермальных эстрогенов значительно улучшает качество жизни женщин и уменьшает риски атипичных маточных кровотечений. Однако возможная прокоагулянтная активность экзогенных эстрогенов, особенно пероральных, заставляет с осторожностью подходить к методу терапии и, согласно современным рекомендациям, рассматривать трансдермальный путь введения эстрогенов как более безопасный в ситуациях, связанных с возобновлением или началом МГТ у больных после коронавирусной инфекции [19]. Согласно мнению исследователей [20] коагулопатия при COVID-19 ассоциирована c системной дисфункцией эндотелия, поэтому риск тромбоэмболических осложнений возрастает у лиц с длительной иммобилизацией и наличием сопутствующих заболеваний, при которых имеет место дисфункция эндотелия (сахарный диабет и др.).

Нами показано наличие у пациенток неблагоприятного коморбидного фона — высокая частота сахарного диабета, сердечно-сосудистых и ряда других заболеваний. Ограничения в применении МГТ в первую очередь возникают из-за большого количества сопутствующих заболеваний и связанных с ними гемостазиологических рисков.

Заключение: у женщин, перенесших COVID-19 в среднетяжелой и тяжелой форме, перименопаузальные нарушения включают более выраженные нейровегетативные, психоэмоциональные и метаболические симптомы. Циклическая МГТ с использованием трансдермальных эстрогенов значительно улучшает качество жизни женщин, однако неблагоприятный коморбидный фон, наблюдаемый у них, может ограничивать  возможности  гормональной терапии.

ГУ «РСНПМЦЗМиР», Ташкент, Узбекистан. Д.м.н. С.У. Иргашева, д.м.н. Н.С. Надирханова, Н.О. Азамкулова.

«РМЖ. Мать и дитя», T. 7, № 2, 2024.

Литература / References

1. Kabi A., Mohanty A., Mohanty A.P., Kumar S. Post COVID-19 Syndrome: A Literature Review. Journal of Advances in Medicine and Medical Research.2020;31(24):289–295. DOI: 10.9734/jammr/2020/v32i2430781.

2. NICE. COVID-19 Rapid Guideline: Managing the Long-Term Effects ofCOVID-19. (Electronic resource.) URL: https://www.nice.org.uk/guidance/NG188 (access date: 02.04.2024).

3. Garg R., Agrawal P., Gautam A. et al. COVID-19 Outcomes inPostmenopausal and Perimenopausal Females: Is Estrogen HormoneAttributing to Gender Differences? J Midlife Health. 2020;11(4):250–256.DOI: 10.4103/jmh.jmh_287_20.

4. Якушевская О.В., Юренева С.В. Менопаузальная гормональная терапия в условиях пандемии коронавирусной инфекции COVID-19. Доктор.Ру. 2021;20(1):78–83. DOI: 10.31550/1727-2378-2021-20-1-78-83. Yakushevskaya O.V., Yureneva S.V. Menopausal Hormonal Therapy During COVID-19 Pandemic. Doctor.Ru. 2021;20(1):78–83 (in Russ.). DOI: 10.31550/1727-2378-2021-20-1-78-83.

5. Gjelsvik B., Rosvold E.O., Straand J. et al. Symptom prevalence during menopause and factors associated with symptoms and menopausal age. Results from the Norwegian Hordaland Women's Cohort study. Maturitas.2011;70(4):383–390. DOI: 10.1016/j.maturitas.2011.09.011.

6. Дворянский С.А., Емельянова Д.И., Яговкина Н.В. Климактерический синдром: современное состояние вопроса (обзор литературы). Вятский медицинский вестник. 2017;1(53):7–15. Dvoryanskiy S.A., Emelyanova D.I., Yagovkina N.V. Climacteric syndrome: current status of the issue (literature review). Vyatskiy meditsinskiy vestnik. 2017;1(53):7–15 (in Russ.).

7. Ramírez I., De la Viuda E., Baquedano L. et al. Managing thromboembolic risk with menopausal hormone therapy and hormonal contraception in the COVID-19 pandemic: Recommendations from the Spanish Menopause Society, Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia and Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia. Maturitas. 2020;137:57–62. DOI: 10.1016/j.maturitas.2020.04.019.

8. Cagnacci A., Bonaccorsi G., Gambacciani M.; board of the Italian Menopause Society. Reflections and recommendations on the COVID-19 pandemic: Should hormone therapy be discontinued? Maturitas. 2020;138:76–77. DOI: 10.1016/j.maturitas.2020.05.022.

9. Gibson C.M., Spyropoulos A.C., Cohen A.T. et al. The IMPROVEDD VTE Risk Score: Incorporation of D-Dimer into the IMPROVE Score to Improve Venous Thromboembolism Risk Stratification. TH Open. 2017;1(1):e56–e65. DOI: 10.1055/s-0037-1603929.

10. Takahashi T.A., Johnson K.M. Menopause. Med Clin North Am. 2015;99(3):521–534. DOI: 10.1016/j.mcna.2015.01.006.

11. Navas-Otero A., Calvache-Mateo A., Martín-Núñez J. et al.Characteristics of Frailty in Perimenopausal Women with Long COVID-19. Healthcare (Basel). 2023;11(10):1468. DOI: 10.3390/healthcare11101468.

12. Fernández-de-Las-Peñas C., Martín-Guerrero J.D., Pellicer-Valero Ó.J.et al. Female Sex Is a Risk Factor Associated with Long-Term Post-COVIDRelated-Symptoms but Not with COVID-19 Symptoms: The LONGCOVID-EXP-CM Multicenter Study. J Clin Med. 2022;11(2):413. DOI:10.3390/jcm11020413.

13. Li K., Chen G., Hou H. et al. Analysis of sex hormones and menstruation in COVID-19 women of child-bearing age. Reprod Biomed Online. 2021;42(1):260–267. DOI: 10.1016/j.rbmo.2020.09.020.

14. Madendag I.C., Madendag Y., Ozdemir A.T. COVID-19 disease does not cause ovarian injury in women of reproductive age: an observational before-and-after COVID-19 study. Reprod Biomed Online. 2022;45(1):153– 158. DOI: 10.1016/j.rbmo.2022.03.002.

15. Heneka M.T., Golenbock D., Latz E. et al. Immediate and long-term consequences of COVID-19 infections for the development of neurological disease. Alzheimers Res Ther. 2020;12(1):69. DOI: 10.1186/s13195-020-00640-3.

16. Muccioli L., Pensato U., Cani I. et al. COVID-19-Associated Encephalopathy and Cytokine-Mediated Neuroinflammation. Ann Neurol. 2020;88(4):860–861. DOI: 10.1002/ana.25855.

17. Pertyńska-Marczewska M., Pertyński T. Premenopausal and postmenopausal women during the COVID-19 pandemic. Prz Menopauzalny.2022;21(3):200–206. DOI: 10.5114/pm.2022.118695.

18. Stewart S., Newson L., Briggs T.A. et al. Long COVID risk — a signal to address sex hormones and women's health. Lancet Reg Health Eur. 2021;11:100242. DOI: 10.1016/j.lanepe.2021.100242.

19. Cagnacci A., Bonaccorsi G., Gambacciani M.; board of the Italian Menopause Society. Reflections and recommendations on the COVID-19 pandemic: Should hormone therapy be discontinued? Maturitas.2020;138:76–77. DOI: 10.1016/j.maturitas.2020.05.022.

20. Ramírez I., De la Viuda E., Baquedano L. et al. The thromboembolicrisk in covid-19 women under hormonal treatment group. Maturitas.2020;138:78–79. DOI: 10.1016/j.maturitas.2020.05.021.