- «Medical Express» Xalqaro tibbiy ixtisoslashtirilgan ilmiy va amaliy multimedia jurnali va assotsiatsiyasi
Цель. Оценить эффективность, переносимость и безопасность применения препарата Эквапресс («Гедеон Рихтер», Венгрия) – новой фиксированной лекарственной комбинации ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) лизиноприла с диуретиком индапамидом пролонгированного действия и блокатором кальциевых каналов (БКК) амлодипином при лечении больных АГ.
Материал и методы. У 31 больного с высоким и очень высоким сердечно-сосудистым риском и неконтролируемой АГ 2–3-й степени без тяжелой коморбидной патологии с помощью суточного самоконтроля артериального давления (АД) и диуреза оценены результаты 3-месячного применения фиксированной комбинации лизиноприла (10/20 мг) с индапамидом пролонгированного действия (1,5 мг) и амлодипином (5/10 мг).
Результаты. Целевое снижение АД было достигнуто у 27 из 31 (87,1%) больного при применении комбинации – лизиноприл 10 мг/индапамид 1,5 мг/амлодипин 5 мг; у 3 (9,7%) больных понадобилось дополнительное увеличение лизиноприла до 20 мг и лишь у 1 (3,2%) больного возникла необходимость применения максимальной комбинации с дозой амлодипина 10,0 мг. Антигипертензивный эффект характеризовался суточной циркадной стабильностью, сопровождался восстановлением исходно нарушенного дневного и ночного диуретического баланса. Лечение было простым в отношении подбора дозировок компонентов комбинации, хорошо переносилось больными, снижало частоту метеопатических реакций и не вызывало развития выраженных побочных эффектов. Положительные свойства лекарственной комбинации во многом связываются с наличием в фиксированной комбинации пролонгированной формы диуретика индапамида.
Заключение. Препарат Эквапресс, представляющий собой фиксированную комбинацию ИАПФ лизиноприла (10/20 мг), диуретика индапамида пролонгированного действия (1,5 мг) и БКК амлодипина (5/10 мг), обладает высокой антигипертензивной эффективностью с циркадной стабильностью действия, хорошей переносимостью и безопасностью лечения, а также простотой подбора дозирования компонентов. Препарат Эквапресс может применяться без предварительного раздельного титрования доз компонентов и рекомендуется для лечения больных АГ с высоким и очень высоким сердечно-сосудистым риском. У большинства больных эффективна стартовая комбинация препарата с соотношением дозировок компонентов амлодипин 5 мг + индапамид 1,5 мг + лизиноприл 10 мг.
Одним из перспективных направлений в современной фармакотерапии артериальной гипертонии (АГ) является создание комбинированных препаратов на основе лекарственных средств с доказанной высокой антигипертензивной активностью. С внедрением в клиническую практику фиксированных лекарственных комбинаций в одной таблетке связываются перспективы повышения контроля артериального давления (АД) за счет взаимодополняющего действия препаратов, нивелирования нежелательных эффектов и увеличения приверженности больных к лечению. Все эти положения нашли свое отражение в обновленных зарубежных и отечественных рекомендациях, призывающих шире использовать на практике фиксированные лекарственные комбинации, в том числе на более ранних этапах лечения АГ [1, 2]. На основании данных доказательной медицины для лечения АГ в качестве одной из приоритетных предлагается комбинация ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) с диуретическим препаратом или с блокатором кальциевых каналов (БКК). После проведенного в 2008 г. первого сравнительного исследования ACCOMPLISH, отдавшего предпочтение комбинации с БКК, конкурентная борьба за лидерство этих комбинаций проходила с переменным успехом и привела, в конечном итоге, к восстановлению статуса диуретика в качестве необходимого антигипертензивного компонента и созданию тройной лекарственной комбинации на основе ИАПФ, БКК и диуретика. С 2015 г. эта комбинация начала применяться в Российской Федерации с фиксированными 2-кратными вариантами дозирования каждого из компонентов.
Большой выбор фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов существенно расширил и вместе с тем усложнил подбор лечения. По данным отечественного многоцентрового наблюдательного исследования СИЛА, в котором был проанализирован опыт применения фиксированных лекарственных комбинаций у более чем 15 тыс. больных АГ, соотношение частоты применения 2-компонентной комбинации ИАПФ c БКК и их 3-компонентного варианта с диуретиком индапамидом составило около 40 и 60% [3].
В случае применения тройной комбинации врачу необходимо эмпирическим путем выбирать 3 оптимальные дозировки компонентов из 10 возможных (4 варианта дозировки для ИАПФ, 2 – для БКК и 4 – для диуретика). В связи с этим в инструкции по применению комбинации препаратов указывается на необходимость предварительного титрования доз компонентов отдельно, не выходя за их максимальные пределы. Безусловно, последнее требует достаточно длительного времени и организации тесного сотрудничества врача с больным, что на практике не всегда возможно.
Задача упрощения подбора многокомпонентного препарата может быть решена за счет уменьшения вариантов фиксированных дозировок. В этой связи несомненного внимания заслуживает внедрение в клиническую практику новой тройной лекарственной комбинации на основе ИАПФ лизиноприла, БКК амлодипина и диуретика индапамида в пролонгированной форме. Фармакокинетические особенности препаратов дают возможность обеспечить стойкий синергический антигипертензивный эффект и вдвое (с 10 до 5) сократить количество фиксированных вариантов дозировок: лизиноприл – 2 (10–20 мг) варианта, амлодипин – 2 (5–10 мг) и индапамид пролонгированного действия – 1 (1,5 мг). Вопросу о том, насколько это повлияло на эффективность и безопасность лечения, а также упростило подбор фиксированной комбинации, и было посвящено настоящее исследование.
Цель исследования – оценка эффективности и безопасности применения фиксированной лекарственной комбинации ИАПФ лизиноприла, диуретика индапамида пролонгированного действия и БКК амлодипина при лечении больных АГ. В РФ препарат зарегистрирован под названием Эквапресс, производителем является фармацевтическая компания «Гедеон Рихтер» (Венгрия).
Материал и методы
Исследование проведено в период с сентября 2018 по май 2019 г. в центральном регионе РФ в климатических условиях осеннего, зимнего и весеннего сезонов, характеризовавшихся, по данным ФГБУН «ИЗМИРАН им. Н.В. Пушкова» (forecast izmiran.ru), значительной суточной вариабельностью температуры воздуха (±10–15°С), влажности (±40–60%), атмосферного давления (±15–20 мм рт. ст.) и содержания кислорода в воздухе (±10–15 мг/л).
В исследование были включены 31 пациент (мужчины и женщины) старше 30 лет, с высоким и очень высоким сердечно-сосудистым риском, с неконтролируемой АГ 2–3-й степени на фоне комбинированного лечения ИАПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина (БРА) II с БКК. Из исследования были исключены больные с тяжелой коморбидной патологией.
Общая характеристика больных представлена в табл. 1. Обследованную группу составили мужчины и женщины старшего и пожилого возрастов с высокими и очень высокими сердечно-сосудистыми рисками, связанными с наличием атеросклеротических кардиоваскулярных заболеваний на фоне длительно существовавшей АГ. У 22 больных ранее не удавалось контролировать АД с помощью комбинированного приема ИАПФ или БРА II с БКК, у 4 больных – ИАПФ с диуретиком. Отдельную группу составили 5 больных, включенных в исследование по причине неудовлетворенности лечением из-за колебаний АД на фоне приема тройного комплекса ИАПФ с БКК и диуретиком. Практически все больные отмечали ухудшение самочувствия и изменения АД при резких переменах погоды.
В целях безопасности больные переводились на прием исследуемой тройной комбинации лизиноприла, индапамида и амлодипина в плановом режиме со стартовой минимальной фиксированной комбинации дозировок 10 мг/1,5 мг/5 мг. В случае недостаточной эффективности лечения сначала увеличивалась доза лизиноприла до 20 мг (20 мг/1,5 мг/5 мг), а в дальнейшем при необходимости дополнительно увеличивалась доза амлодипина до 10 мг (20 мг/1,5 мг/10 мг). Доза индапамида оставалась неизменной.
Лечение больных проводилось на протяжении 3 мес. с интервалами комплексного контроля через 2 нед., 1 и 3 мес. При визитах всем больным проводилось офисное измерение АД и частоты сердечных сокращений (ЧСС), после 3 мес. лечения осуществлялся контроль содержания калия, натрия, глюкозы и холестерина. Эффективность лечения оценивалась по циркадной динамике АД, ЧСС, диуреза (в миллилитрах и процентном соотношении потребленной жидкости и выделенной мочи в физиологическом режиме по требованию), измерявшихся пациентами в виде самоконтроля после соответствующей подготовки, обучения и проверки компетентности [4]. Мониторирование и анализ показателей осуществлялись в 4 функционально выделенных временных интервалах суток: утренний (первые 2 ч. с момента пробуждения и адаптации к вертикальным нагрузкам), дневной (5–6 ч дневной активности), вечерний (4–5 ч. функциональной релаксации) и ночной (6–8 ч. с момента перехода ко сну до утреннего пробуждения). Пациенты не ограничивались частотой измерения АД при условии его не менее 2–3-кратного измерения и получения усредненного результата в каждом временном интервале, за исключением ночного периода, в котором соответствующие измерения могли проводиться лишь в случаях пробуждения по физиологическим потребностям. Результаты исследований заносились в разработанную диагностическую карту с почасовой фиксацией показателей АД и диуреза с возможностью графической регистрации индивидуального соотношения потребления жидкости и выведения мочи.
У больных определялась частота достижения целевого снижения АД<140/90 мм рт. ст., общая переносимость лечения и количество осложнений, связанных с приемом препарата. В исследовании также был проведен анализ изменения метеопоказателей, влиявших на эффективность лечения больных.
Статистический анализ полученных данных проводился с помощью программного обеспечения Statistica 8.0.
Результаты
Исходно в группе больных, ранее получавших недостаточную двойную антигипертензивную терапию, отмечалось стойкое повышение АД на фоне сниженного дневного и увеличенного ночного диуреза (табл. 2). При переводе больных на тройную комбинацию лизиноприл/индапамид/амлодипин с минимальными фиксированными дозами (10 мг/1,5 мг/5 мг) развитие антигипертензивного эффекта начинало происходить уже на следующий день от начала лечения. К контрольному 2-недельному сроку увеличение дозировок комбинации до 20 мг лизиноприла понадобилось 3 больным, одному из которых для достижения целевого эффекта в дальнейшем было необходимо увеличение дозы амлодипина до 10,0 мг.
Стойкий антигипертензивный эффект достигался к первому месяцу лечения и сохранялся на протяжении всего 3-месячного периода. Его особенностью явилась суточная стабильность снижения АД, без большого разброса циркадных, в том числе утренних ортостатических и постпрандиальных колебаний (см. табл. 2). Последний факт особо отмечался больными, у которых ранее АД было нестабильным в связи с частой сменой препаратов при эмпирическом подборе терапии.
Таким образом, в обследованной группе больных с достаточно неблагоприятным прогнозом целевой уровень стойкого снижения АД был достигнут у 27 из 31 (87,1%) больного уже на стартовой комбинации лизиноприл 10,0 мг + индапамид 1,5 мг + амлодипин 5,0 мг; у 3 (9,7%) больных понадобилось дополнительное увеличение лизиноприла до 20 мг и лишь у 1 (3,2%) больного возникла необходимость применения максимальной комбинации с дозой амлодипина 10,0 мг.
Проведенное исследование убедительно продемонстрировало простоту «титрования» лечебного эффекта за счет сокращения фиксированных вариантов и применения более универсальных дозировок.
Важную роль в развитии стабильности действия исследуемой комбинации сыграла пролонгированная форма индапамида, на что указывает плавный и стабильный диуретический эффект, приведший к восстановлению дневного и уменьшению ночного диуреза со стойким снижением АД в течение всех суточных периодов (см. табл. 2, рис. 1). Сделанный вывод подтверждается результатами лечения 5 больных, ранее принимавших аналогичную тройную комбинацию препаратов, но с обычной, быстро высвобождающейся формой индапамида. Неудовлетворенность лечением у этих больных была связана со значительными колебаниями АД.
При переводе на тройную комбинацию с пролонгированной формой индапамида снижение АД во всех случаях стало стабильным и было положительно оценено пациентами.
В соответствии с протоколом исследования больным было предложено фиксировать и сообщать информацию о неблагополучных днях с изменениями погодных условий, которые ухудшали их самочувствие и вызывали дополнительные изменения АД. Анализ этого материала показал, что погодные факторы подвержены большой сезонной вариабельности. В качестве примера может служить динамика метеопоказателей одного из наиболее нестабильных месяцев весеннего периода, в течение которого проводилось исследование (рис. 2).
На основании полученных данных определены следующие диапазоны колебаний метеофакторов, которые плохо переносились больными и вызывали колебания АД: изменение атмосферного давления более 15–20 мм рт. ст. со скоростью более 0,5 мм рт. ст. в час; изменение температуры воздуха более 10°С со скоростью более 0,5°С в час и изменение содержания кислорода в воздухе более 10 мг/л со скоростью более 0,5 мг/л в час.
На фоне лечения практически все больные, включенные в исследование, отметили улучшение переносимости изменения погодных условий, что проявлялось более чем двукратным снижением случаев фиксации больными дней с метеопатическими реакциями к третьему месяцу лечения.
При применении на протяжении 3 мес. тройной комбинации лизиноприла с пролонгированной формой индапамида и амлодипином не происходило значимых изменений со стороны ЧСС, содержания калия, натрия, глюкозы и холестерина крови. В целом лечение хорошо переносилось больными, а развивавшиеся побочные эффекты не приводили к его прекращению. В 4 случаях имело место развитие умеренных отеков ног, у 5 больных – небольшой слабости и неинтенсивных головных болей на фоне стабилизации АД. Перечисленные побочные эффекты были нивелированы с помощью расширения физической активности в виде дозированной ходьбы в аэробном режиме. У 2 больных, получавших усиленный вариант лекарственной комбинации, отмечались редкие эпизоды ортостатической и постпрандиальной гипотонии, которые были скорригированы с помощью изменения пищевого режима и исключения резких движений при переходе в вертикальное положение.
Обсуждение
Новая фиксированная лекарственная комбинация лизиноприл/индапамид/амлодипин, явившаяся объектом изучения настоящего исследования, прошла эволюционный путь развития на основе детальной клинической оценки действия отдельных препаратов, их двойных раздельных и фиксированных комбинаций, в том числе с различными сочетаниями дозировок.
Этот многолетний опыт позволил отобрать наиболее эффективные дозировки лизиноприла (10 и 20 мг) и амлодипина (5 и 10 мг) для их фиксации в тройной комбинации. Удачным оказался инновационный выбор диуретического компонента – индапамида пролонгированного действия, за счет нанесения на матрикс-носитель обеспечивающего замедленное высвобождение и всасывание препарата в кишечнике.
Проведенное исследование показало, что фиксированная комбинация лизиноприл/пролонгированный индапамид/амлодипин обладает эффективным антигипертензивным действием с высокой суточной стабильностью. Это свойство объясняется синергическим взаимодействием компонентов и их фармакокинетическими свойствами, обеспечивающими круглосуточную активность.
Важным свойством новой лекарственной комбинации, которое выгодно отличает ее от имеющихся аналогов, является значительное сокращение количества предлагаемых фиксированных дозировок, что во многом упрощает подбор оптимального лечения. Последнее позволяет применять комбинированную форму препаратов сразу, без необходимости предварительного титрования дозировок препаратов при их раздельном применении, как рекомендуется делать при применении комбинаций с большим выбором вариантов дозирования. Как показало отечественное многоцентровое наблюдательное исследование СИЛА [3], при применении многовариантных фиксированных комбинаций целевой уровень АД достигается в результате использования самых различных вариантов дозирования. В настоящем исследовании терапевтический эффект был достигнут у подавляющего большинства больных (87,1%) на стартовой комбинации лизиноприл 10,0 мг + индапамид 1,5 мг + амлодипин 5,0 мг. Этот результат еще раз подтвердил большую эффективность выбранного соотношения доз лизиноприла и амлодипина, давно использующегося на практике в виде двойной фиксированной комбинации (препарат Экватор®) [4]. Дополнительное применение пролонгированной формы индапамида в дозе 1,5 мг сделало стартовую дозу тройной комбинации еще более универсальной.
Простота приема, эффективность и стабильность действия обеспечили комбинации лизиноприл/индапамид/амлодипин хорошую переносимость и высокую приверженность больных к лечению. Особое удовлетворение у последних вызывало отсутствие на фоне лечения больших колебаний АД, которое ранее имелось в связи с проводившимся эмпирическим подбором других антигипертензивных средств. Имевшиеся редкие случаи отека голеней и неинтенсивных болей в затылочной области рассматривались как проявление артериовенозного дисбаланса в результате ухудшения венозного оттока в нижних конечностях из-за гиподинамии, в головном мозге – вследствие имевшейся деформирующей дорсопатии. В обеих ситуациях полезным оказалось расширение двигательной активности, приведшей к активизации венозного кровообращения. Настоящее исследование, как и накапливающийся опыт комбинированного применения вазодилататоров, по-разному воздействующих на артериальные и венозные сосуды, все острее поднимает проблему участия нарушения венозного кровообращения в формировании АГ. В этой связи применение комбинации, способной лучше сохранять артериовенозный баланс за счет уравновешивания артериального воздействия амлодипина венозным действием лизиноприла и диуретика индапамида является, несомненно, перспективным.
Особое место в исследовании заняла оценка действия диуретического компонента – комбинации пролонгированной формы индапамида. С помощью метода суточного контроля АД и диуреза [5, 6] у обследованных больных выявлено замедление дневного и активация ночного диуреза.
К сожалению, внедрение диуретиков для лечения АГ происходило без оценки диуретической реакции. Немаловажную роль при этом сыграло произошедшее значительное снижение антигипертензивных дозировок, а также сформировавшаяся точка зрения о том, что влияние диуретиков на АД происходит на субдиуретическом уровне. По нашему мнению, это положение подлежит критической переоценке.
Наши ранее проведенные исследования диуретиков у больных АГ с помощью суточного мониторирования диуреза и АД показали, что диуретические препараты имеют различные суточные диуретические профили и вызывают разные антигипертензивные реакции [7]. Имеются все основания полагать, что циркадная стабильность комбинации лизиноприл/индапамид/амлодипин в большой мере обеспечена плавным и длительным диуретическим эффектом пролонгированной формы индапамида. На последнее указывает восстановление дневного и снижение ночного диуреза у больных. Необходимо также учесть потенциальное положительное взаимодействие пролонгированного индапамида с амлодипином, обладающим самостоятельным диуретическим эффектом. Последнее подтверждается положительными результатами применения на практике аналогичной по составу двойной фиксированной комбинации.
Приведенные преимущества тройной фиксированной комбинации лизиноприл/индапамид/амлодипин позволяют с большой долей оптимизма рассматривать возможность ее применения в качестве метеопротективного средства, особенно в холодные периоды года с нестабильными погодными условиями, вызывающими сосудистые спастические реакции. Больные, включенные в настоящее исследование, к третьему месяцу лечения стали вдвое реже фиксировать метеонестабильные дни, на которые они реагировали изменением самочувствия и АД. Известно, что адаптация к перемене метеоусловий осуществляется через изменение сосудистого тонуса, изменение объема циркулирующей крови и ряда других механизмов, на большинство из которых оказывают воздействие все компоненты лекарственной комбинации с ведущей антиангиоспастической активностью у амлодипина [8].
Заключение
Новая тройная фиксированная комбинация ИАПФ лизиноприла, с пролонгированным диуретиком индапамидом и БКК амлодипином, созданная фармацевтической компанией «Гедеон Рихтер» (Венгрия) и зарегистрированная в РФ под названием Эквапресс, является высокоэффективным лекарственным средством для лечения больных АГ высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска. Фармакокинетические свойства препаратов, составивших лекарственную комбинацию, в том числе пролонгированной формы индапамида, обеспечили высокую циркадную стабильность действия и значительное сокращение предлагаемых вариантов дозирования, что существенно упростило применение препарата на практике без предварительного раздельного титрования компонентов. Лечение препаратом Эквапресс хорошо переносилось пациентами, не приводило к развитию серьезных побочных эффектов, что обеспечивало высокую приверженность лечению со стороны больных.
Конфликт интересов. Ряд соавторов исследования принимали участие в образовательных мероприятиях, спонсированных фармкомпанией «Гедеон Рихтер». Настоящее исследование выполнено без какого-либо участия фармкомпании в его проведении.
1ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия.
2ГБУЗ «Госпиталь ветеранов войн №2» Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва, Россия.
М.П. Савенков1, С.Н. Иванов2, М.П. Михайлусова1, М.Н. Палкин1, И.Н. Окунева1, С.В. Иванова2.
CONSILIUM MEDICUM 2019 | ТОМ 21 | №10 / CONSILIUM MEDICUM 2019 | Vol. 21 | No. 10 9
Conflict of interests. Conflict of interest. A number of coauthors of the study took part in educational events sponsored by the pharmaceutical company Gedeon Richter. This study was performed without any involvement of the pharmaceutical company in its conduct.
Литература/References
1. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Society of Hypertension (ESH). Eur Heart J 2018; 39 (33): 3021–104.
2. Чазова И.Е., Жернакова Ю.В. Диагностика и лечение артериальной гипертонии. Клинические рекомендации. Российское медицинское общество по артериальной гипертонии (РМОАГ). Системные гипертензии. 2019; 16 (1): 6–32.
[Chazova I.E., Zhernakova Yu.V. Diagnostika i lechenie arterial'noi gipertonii. Klinicheskie rekomendatsii. Rossiiskoe meditsinskoe obshchestvo po arterial'noi gipertonii (RMOAG). Systemic Hypertension. 2019; 16 (1): 6–32 (in Russian).]
3. Кисляк О.А., Чукаева И.И., Выгодин В.А. Современные рекомендации и реальная клиническая практика: результаты исследования СИЛА. Рацион. фармакотерапия в кардиологии. 2019; 15 (2): 166–73. [Kisliak O.A., Chukaeva I.I., Vygodin V.A. Sovremennye rekomendatsii i real'naia klinicheskaia praktika: rezul'taty issledovaniia SILA. Ratsion. farmakoterapiia v kardiologii. 2019; 15 (2): 166–73 (in Russian).]
4. Савенков М.П., Иванов С.Н., Палкин М.Н. Комбинация лизиноприла с амлодипином в лечении артериальной гипертонии: претензии на лидерство. Consilium Medicum. 2011; 13 (1): 76–9. [Savenkov M.P., Ivanov S.N., Palkin M.N. Kombinatsiia lizinoprila s amlodipinom v lechenii arterial'noi gipertonii: pretenzii na liderstvo. Consilium Medicum. 2011; 13 (1): 76–9 (in Russian).]
5. Савенков М.П., Кириченко А.В., Иванов С.Н. и др. Комбинированное мониторирование диуреза и артериального давления у больных с артериальной гипертонией и сердечной недостаточностью. Рос. кардиол. журн. 2009; 6: 19–24. [Savenkov M.P., Kirichenko A.V., Ivanov S.N. et al. Kombinirovannoe monitorirovanie diureza i arterial'nogo davleniia u bol'nykh s arterial'noi gipertoniei i serdechnoi nedostatochnost'iu. Ros. kardiol. zhurn. 2009; 6: 19–24 (in Russian).]
6. Зимницкий С.С. В чем заключается наша методика функциональной диагностики почек и что она разрешает? Казан. мед. журн. 1922; 1: 54–62. [Zimnitskii S.S. V chem zakliuchaetsia nasha metodika funktsional'noi diagnostiki pochek i chto ona razreshaet? Kazan. med. zhurn. 1922; 1: 54–62 (in Russian).]
7. Савенков М.П., Кириченко А.В., Иванов С.Н. Выбор диуретической терапии при лечении артериальной гипертонии и сердечной недостаточности. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2009; 8 (1): 55–7. [Savenkov M.P., Kirichenko A.V., Ivanov S.N. Vybor diureticheskoi terapii pri lechenii arterial'noi gipertonii i serdechnoi nedostatochnosti. Kardiovaskuliarnaia terapiia i profilaktika. 2009; 8 (1): 55–7 (in Russian).]
8. Савенков М.П., Кириченко А.В., Иванов С.Н. и др. Сезонная коррекция антигипертензивной терапии. Consilium Medicum. 2008; 10 (5): 17–20. [Savenkov M.P., Kirichenko A.V., Ivanov S.N. et al. Sezonnaia korrektsiia antigipertenzivnoi terapii. Consilium Medicum. 2008; 10 (5): 17–20 (in Russian).]