Особенности диуретического действия фиксированной комбинации препаратов лизиноприл, амлодипин и индапамид ретард у больных артериальной гипертонией

С целью изучения антигипертензивных свойств применяющейся в клинической практике фиксированной комбинации препаратов лизиноприл, амлодипин и индапамид ретард (ЛАМИР) (Эквапресс) у 31 больного артериальной гипертонией (АГ) высокой степени риска были оценены с помощью оригинальной методики суточного самоконтроля артериального давления и диуреза (СКАДДИУР) циркадные профили артериального давления (АД) и диуреза при раздельном и совместном применении компонентов комбинации ЛАМИР, а также нативной формы индапамида. При раздельном применении антигипертензивное воздействие различной степени выраженности было отмечено у всех препаратов. Диуретический эффект был выявлен у амлодипина и индапамида, причем у ретардированной формы индапамида эффект оказался более плавным и отсроченным на вечернее время. При совместном применении препаратов циркадная стабильность комбинации определялась пролонгированием дневного диуретического воздействия амлодипина за счет вечернего эффекта индапамида ретард. Хронологически оба компонента дополняли действие лизиноприла. При моделировании комбинированной фармакодинамики нативного индапамида его максимальное дневное воздействие совпадало с действием амлодипина, это приводило к более выраженному гипотензивному эффекту в полдень, что снижало циркадную стабильность. Сделан вывод, что необходимо шире применять на практике оценку циркадных ритмов АД и диуреза с помощью СКАДДИУР. Фиксированная комбинация ЛАМИР (Эквапресс) обеспечивает высокую антигипертензивную активность и безопасность за счет широкого спектра этиопатогенетического воздействия и уникального диуретического профиля индапамида ретард. К преимуществам фиксированной комбинации относятся циркадная стабильность действия и простота подбора дозировок компонентов. Последнее особенно важно при лечении лабильной, в том числе метеозависимой, АГ.

Фиксированные лекарственные комбинации всё шире применяются у больных артериальной гипертонией (АГ) с целью расширения патогенетического воздействия, увеличения эффективности и повышения приверженности лечению уже на ранних стадиях заболевания. В соответствии с современными клиническими рекомендациями для лечения АГ чаще всего применяются препараты, воздействующие на ренин-ангиотензиновую систему (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), антагонисты ангиотензиновых рецепторов (АРА)) в комбинации с блокаторами кальциевых каналов (БКК) или диуретиками в низких дозах [1]. Предполагается, что подобранная комбинация должна воздействовать на ведущие механизмы повышения артериального давления (АД) у больного, в частности на гипертонус сосудов и водно-электролитный дисбаланс. Оценка антигипертензивного воздействия не вызывает особых проблем и связана с измерением АД, в том числе в виде самоконтроля, с помощью современных тонометров.

Сложнее обстоит дело с оценкой водно-электролитного дисбаланса по причине отсутствия на практике адекватного метода контроля потребления и выделения жидкости и солей. Приходится констатировать, что в настоящее время практически утерян контроль за диуретической терапией АГ.

Только измерения АД недостаточно для решения вопроса о целесообразности подключения диуретической терапии, выбора и индивидуального дозирования диуретика. Важное практическое значение имеет режим потребления жидкости. Решение всех перечисленных вопросов может быть реализовано с помощью мониторирования диуреза в виде измерения потребления жидкости и выделения мочи.

Исследование диуреза издавна было приоритетным в отечественной медицинской науке. Большой вклад в создание и развитие этого направления внесли работы основателя клинической функциональной диагностики – профессора С.С. Зимницкого, в частности, им была разработана методика функциональной диагностики почек на основе определения объема и плотности мочи в 3-часовых пробах в течение 24 ч. [2].

На протяжении многих десятилетий проба Зимницкого широко применялась в диагностических целях, а затем перестала использоваться в клинической практике, во многом из-за невостребованности в рандомизированных клинических исследованиях доказательной медицины. Достойной замены методу Зимницкого так и не было найдено, что в дальнейшем сказалось на качестве оценки диуретиков, применявшихся с антигипертензивной целью.

На основании пробы Зимницкого нами была разработана методика оценки кардиоренального взаимодействия с помощью комбинированного суточного самоконтроля АД и диуреза (СКАДДИУР). Клинический опыт применения методики подтвердил ее высокую эффективность [3, 4]. В настоящем исследовании СКАДДИУР был применен для оценки использования тройной фиксированной антигипертензивной комбинации – ИАПФ лизиноприл, БКК амлодипин, диуретик индапамид ретард (ЛАМИР). Компоненты препарата как по отдельности, так и в фиксированной форме нашли широкое применение в клинической практике, однако требуют подбора дозирования компонентов, в том числе в связи с особенностя Материал и методы Выполнен субанализ данных предварительного этапа ранее проведенного исследования ФИКСЛИНДА-АМЛО по изучению эффективности комбинации ЛАМИР у 31 больного АГ 2-й и 3-й степени с высоким и очень высоким сердечно-сосудистым риском [5]. У 10 больных этой группы было осуществлено последовательное раздельное применение препаратов с 3-дневным отмывочным интервалом с целью оценки суточной динамики АД и диуреза. Использовалась тройная фиксированная комбинация ЛАМИР, включавшая лизиноприл 10 мг, амлодипин 5 мг и индапамид ретард 1,5 мг (препарат Эквапресс, Гедеон Рихтер).

В дополнительной группе из 12 больных была оценена динамика показателей СКАДДИУР после лечения фиксированной двойной комбинацией лизиноприла 10 мг с амлодипином 5 мг (Экватор) и индапамидом 2,5 мг. Основной задачей этого раздела исследования явилась оценка диуретической реакции, связанной с применением нативной лекарственной формы индапамида.

Методика СКАДДИУР. Предварительным условием применения СКАДДИУР явилось обучение пациентов правильному измерению АД, учету потребляемой жидкости, измерению объема выделяемой мочи и почасовой регистрации показателей в специальной диагностической карте. Регистрация выделения мочи и потребления жидкости осуществлялась в интервалах индивидуальной потребности. Регистрация ночных показателей ограничивалась эпизодами вынужденного пробуждения.

На основе зафиксированных данных строились накопительные графики потребления и выведения жидкости, а также уровня АД.

Частота измерения АД не ограничивалась, но должна была составлять не менее 3 раз в каждом из выделенных интервалов: утро – 2–3 ч после пробуждения; полдень – активный период до 17.00–18.00; вечер – интервал до отхода ко сну; ночь – сон. В карте фиксировались принимавшиеся лекарственные средства и любые экстремальные воздействия. Показатели СКАДДИУР оценивались по величине дневного и ночного диуреза, характеру циркадного диуретического профиля и уровню взаимосвязи между диурезом и АД. На рис. 1 представлен пример заполнения регистрационной карты СКАДДИУР и построения графика диуретического профиля. Была оценена диуретическая активность компонентов комбинации при раздельном и комбинированном применении. Для этих целей рассчитывалось процентное изменение и АД, и диуреза от исходного уровня до приема препарата. Примененный методический подход соответствовал клиническим рекомендациям о целесообразности проведения перед назначением фиксированной антигипертензивной комбинации оценки раздельного применения компонентов с подбором их дозирования [1].

Результаты и обсуждение

Проведенное исследование раздельного применения компонентов фиксированной комбинации ЛАМИР показало, что более выраженной диуретической активностью обладали 2 из 3 препаратов. Наряду с индапамидом значительная активация диуреза имела место при приеме амлодипина (рис. 2). По своей выраженности и скорости развития эта реакция практически соответствовала таковой при использовании нативного индапамида. Плавностью и большей длительностью активации диуреза характеризовалось действие ретардированной формы индапамида (рис. 3). Максимальный эффект препарата проявлялся в вечерний период. Во всех случаях активации дневного диуреза происходило его существенное снижение в ночной период (см. рис. 2).

После приема лизиноприла существенного циркадного изменения диуреза, за исключением его незначительного дневного снижения, не происходило (см. рис. 2).

Представленные данные по раздельному применению компонентов комбинации ЛАМИР позволяют понять особенности применения фиксированной комбинации, представленные на рис. 3. Комбинированная диуретическая реакция являлась суммацией утреннего и дневного действия амлодипина и вечернего действия индапамида ретард. Эффективный дневной диурез обеспечил снижение его ночной фракции.

Плавный и стабильный характер активации диуреза обеспечил стабильный циркадный эффект снижения АД в диапазоне 8–10% от исходного уровня.

Применение обычного (неретардированного) индапамида вызывало активацию диуреза в утреннее и дневное время (рис. 4).

Эта активация усиливалась диуретическим воздействием амлодипина и обеспечивала максимальное диуретическое и антигипертензивное воздействие в полуденное время (см. рис. 4).

Последнее необходимо учитывать на практике, так как именно в это время, особенно у пожилых пациентов, увеличивается риск развития постпрандиальной гипотонии.

Уменьшение количества фиксированных вариантов дозирования комбинации ЛАМИР за счет применения лишь 1 универсальной дозы индапамида ретард 1,5 мг и только 2 вариантов доз лизиноприла – 10 и 20 мг и амлодипина – 5 и 10 мг позволяет значительно укоротить период подбора оптимальной комбинации для достижения целевого уровня снижения АД и тем самым упростить лечение.

Описанные свойства фиксированной комбинации ЛАМИР по достижению плавного и стабильного антигипертензивного и диуретического эффектов могут быть проиллюстрированы клиническим примером длительного применения препарата Эквапресс (лизиноприл 10 мг, амлодипин 5 мг, индапамид ретард 1,5 мг) на протяжении метеонестабильных осенне-зимнего и весеннего периодов с выраженными “метеокачелями”. Больная Б., 83 года, с распространенным атеросклеротическим поражением сосудов головного мозга, сердца и конечностей. У больной часто рецидивировал отек легких на фоне повышения АД, проводилась частая смена лекарственной терапии (“фарм-качели”).

На рис. 5 представлены исходные показатели СКАДДИУР, свидетельствовавшие о наличии лабильной, тяжелой АГ, превалировании ночного диуреза над дневным.

Уже через 1 нед. после ежедневного приема комбинации ЛАМИР у больной значительно улучшилось самочувствие, стабильно снизилось АД, увеличился дневной и снизился ночной диурез (рис. 6). У пациентки перестали отмечаться эпизоды гипотонии, она стала лучше переносить погодные аномалии и профессиональные нагрузки, которые больная продолжала эпизодически осуществлять, она повысила компьютерную грамотность, вела научную работу. На фоне проведения индивидуально подобранной терапии больная продолжала вести достаточно активный образ жизни на протяжении более 2 лет.

Приведенный клинический пример, также как и полученные в настоящем исследовании данные, подтверждает наличие тесной взаимосвязи между функциональной активностью почек и изменением АД. При применении антигипертензивных препаратов, в частности ИАПФ или АРА, происходит снижение системного и фильтрационного давления с изменением клубочковой фильтрации и диуреза. Последнее было отмечено на фоне моноприема лизиноприла (см. рис. 2), что обосновывает дополнительное применение диуретика. Наличие у больных АГ дневной задержки жидкости, компенсированное активацией ночного диуреза, было подтверждено нами ранее с помощью СКАДДИУР в исследованиях ФИКСЛИНДА И ФИКСЛИНДА-АМЛО [5, 6].

Из представленного на рис. 7 графика следует, что общее суточное количество выделенной мочи и его соотношение с потреб-ленной жидкостью (87%) у больных АГ находятся в пределах нормы, но последнее достигается за счет активации ночного диуреза (309%). Вместе с тем в дневной и, особенно, в вечерний периоды отмечается стойкая задержка жидкости, на что указывает снижение отношения выделено/потреблено в диапазоне 61–70%. Наличие никтурии и дневного диуретического дисбаланса может рассматриваться как проявление почечной недостаточности, в том числе в результате нерациональной гипотензивной терапии, и обосновывает целесообразность назначения диуретических средств. Выбор последних и их дозирование можно проводить с помощью СКАДДИУР. Следует особо подчеркнуть, что объем выделенной мочи в процентах от потребленной жидкости отражает функциональное состояние почек, в частности в отношении канальцевой реабсорбции. В этой связи исследование диуреза, в том числе с учетом потребления жидкости, в практике ведения больных АГ имеет важное значение. При исследовании потребления жидкости у пациентов с различными уровнями АД нами ранее была определена формула оценки нормального объема потребляемой жидкости в физиологических условиях: Х = ИМТ × 50 мл, где Х – количество жидкости, ИМТ – индекс массы тела [7].

Следует особо отметить данные относительно диуретического эффекта амлодипина и индапамида ретард. Если отсроченная и плавная диуретическая реакция на индапамид ретард была предсказуемой и объяснялась соответствующей фармакокинетикой препарата, то увеличение диуреза на фоне приема амлодипина могло быть связано с уменьшением реабсорбции первичной мочи вследствие снижения давления в артериальном сплетении канальцев. Таким образом, индапамид и амлодипин, вероятнее всего, имеют близкие механизмы диуретического действия, связанные с блокадой кальциевых каналов. Ретардированная форма индапамида мягко пролонгирует эффект амлодипина.

Приведенные особенности действия фиксированной комбинации ЛАМИР (Эквапресс) позволяют отнести этот лекарственный комплекс к группе препаратов с циркадно стабильным антигипертензивным эффектом.

Заключение

Исследование суточных ритмов АД и диуреза с помощью СКАДДИУР дает возможность выбора направления медикаментозного (вазодилататор–диуретик) воздействия при АГ. Фиксированная комбинация ЛАМИР (Эквапресс) обладает комплексной антигипертензивной активностью со стабильным циркадным, в том числе диуретическим, действием.

Кафедра клинической функциональной диагностики ФДПО Института  непрерывного образования и профессионального развития
ФГАОУ ВО “Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова” Минздрава России, Москва.
М.П. Савенков, С.Н. Иванов, М.В. Соловьева, Н.И. Ткаченко.

«Лечебное дело», 2, 2024.

Со списком литературы вы можете  ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru