Применение миорелаксантов в комплексной терапии остеоартроза

Остеоартроз (ОА) – широко распространенное заболевание суставов, поражающее значительную часть населения земного шара. ОА рассматривают как гетерогенную группу заболеваний, при которых поражается не только суставной хрящ, но и другие составляющие сустава, включающие субхондральную кость, связки, капсулу, синовиальную мембрану и периартикулярные мышцы. Ведущим клиническим признаком при ОА является боль, которая служит непосредственной причиной обращения больного к врачу. Кроме того, исходный уровень боли является фактором риска для развития функциональной недостаточности и рентгенологической прогрессии [1, 2].

Источники болевого синдрома при ОА многообразны: синовиальная мембрана, капсула сустава, связочный аппарат, периартикулярный мышечный спазм, субхондральная кость [3]. К усилению боли приводит развитие периостита в результате образования остеофитов, субхондральные микропереломы, а также формирование очагов отека костного мозга и повышение внутримедуллярного давления, определяемые при магнитно-резонансной томографии [4]. В некоторых работах продемонстрирована корреляция рентгенологических признаков ОА (остеофиты, сужение суставных щелей) c болью.

Так, в исследовании NHANES-1 при обследовании 6913 больных о наличии боли сообщили 39% пациентов со II стадией ОА коленных суставов по Kellgren–Lawrence и 61% – с III и IV стадиями заболевания [5]. Другая составляющяя боли – раздражение чувствительных нервных окончаний, расположенных внутри синовии, которое возникает при появлении и росте остеофитов или при развитии синовиального воспаления, частично обусловленного высвобождением простагландинов, лейкотриенов и цитокинов.

Помимо перечисленных причин боли, при ОА, как и при других болезнях опорно-двигательного аппарата, часто определяется повышенное напряжение скелетных мышц – синдром болезненного мышечного спазма, ухудшающее функциональную активность и качество жизни больного. Причем поражение мышцы развивается в результате воздействия «биомеханических» или «воспалительных» факторов. Каждое локальное болевое раздражение вызывает спинальный сенсомоторный рефлекс в соответствующем ему сегменте спинного мозга, сопровождающийся активацией мотонейронов, что приводит к спазму мышц, иннервируемых этими нейронами. Далее мышечный спазм в свою очередь приводит к стимуляции болевых рецепторов самой мышцы.

Предполагают, что в мышце формируются триггерные точки, содержащие множественные локусы сенситизации, состоящие из одного или нескольких сенситизированных нервных окончаний [6]. Возникает так называемый порочный круг: боль – мышечный спазм – усиленная боль – болезненный мышечный спазм.

Таким образом, боль в пораженном суставе обусловлена взаимодействием между структурными изменениями, происходящими в суставе при развитии ОА, и механизмами периферической и центральной боли. Необходимо учитывать также, что каждый больной воспринимает боль индивидуально в зависимости от эмоционального состояния и социального статуса. Считается, что тревожно-депрессивные состояния тоже являются факторами риска развития болевого синдрома [7, 8].

Многообразие причин, вызывающих боль, обусловливает применение различных средств для лечения ОА и в первую очередь для достижения анальгетического эффекта. Медикаментозное лечение ОА включает в себя симптоммодифицирующие средства быстрого действия: нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ацетаминофен (парацетамол), слабые опиоидные анальгетики (трамадол), внутрисуставные введения глюкокортикоидов, трансдермальные препараты на основе НПВП, симптоммодифицирующие средства замедленного действия (хондроитин сульфат, глюкозамин сульфат, пиаскледин, препараты гиалуроновой кислоты) и структурно-модифицирующие препараты (возможно, к этой группе будут отнесены хондроитин сульфат, глюкозамин сульфат, пиаскледин, диацерин) [9].

Расширение и углубление представлений о природе заболевания и тонких механизмах развития боли приводят к увеличению арсенала средств, применяемых в терапии ОА.

В течение последних лет в рекомендации по лечению ОА включают препараты, воздействующие на один из механизмов болевого синдрома – мышечный спазм. Эти препараты – миорелаксанты.

Одним из миорелаксантов центрального действия является толперизон. Его особенность – оптимальное сочетание миорелаксирующего и анальгетического эффектов, при котором уменьшение выраженности боли обусловлено не только целенаправленным расслаблением мышц, но и непосредственным центральным анальгетическим действием. Такие свойства препарата определяются его химической структурой, близкой к таковой лидокаина. Это доказано на базе химической кафедры Паденборгского университета (Германия) [10]. Толперизон гидрохлорид, подобно лидокаину, обладает мембраностабилизирующим действием [11]. Толперизон дозозависимым образом тормозит активность натриевых каналов клеточных мембран нейронов. Основная точка приложения действия толперизона на уровне головного мозга – каудальная часть ретикулярной формации ствола мозга, которая играет важную роль в регуляции мышечного тонуса. Кроме того, толперизон ингибирует моно- и полисинаптическую рефлекторную активность на уровне спинного мозга, облегчая движения. Толперизон является блокатором потенциалзависимых кальциевых каналов. Это позволяет предположить, что, помимо стабилизации мембран, антиспастическое действие препарата может быть дополнительно связано с торможением выброса возбуждающих нейромедиаторов. Из указанного следует, что толперизон действует практически на все патогенетические механизмы формирования болевого синдрома и мышечно-тонических нарушений и эффективно разрывает цепь патологических событий повреждение – боль – мышечный спазм – боль [12, 13]. Проведенные исследования у больных с различными причинами болезненного мышечного спазма на фоне ревматических заболеваний свидетельствуют об успешном применении толперизона [14, 15].

Клинически доказано, что побочные эффекты на фоне приема обычно назначаемых доз толперизона (до 450 мг/сут.) минимальны [16–20]. Отличительной чертой толперизона является отсутствие побочного эффекта седации и мышечной слабости [21].

Кроме того, в комбинации с НПВП толперизон позволяет снизить их дозу и уменьшить риск развития побочных эффектов НПВП [22].

Мы провели открытое рандомизированное 2-недельное исследование по оценке эффективности и переносимости толперизона (торговое название «Мидокалм») у больных с ОА.

Материалы и методы

В исследовании участвовали 40 женщин с ОА коленных суставов (II–III степени по Kellgren–Lawrence), удовлетворяющие критериям (ACR), в возрасте от 41 до 76 лет (средний возраст 60,7±9,18 года) и средним индексом массы тела 30,59±4,66. Все пациентки до начала терапии подписали информированное согласие на участие в исследовании. Больные были рандомизированы в 2 группы: 20 больных составили основную группу и 20 – контрольную. Группы были сопоставимы по возрасту, индексу массы тела, длительности заболевания, стадии артроза, интенсивности боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) при ходьбе (табл. 1). Большая часть больных принимали мелоксикам и нимесулид в терапевтических дозах (табл. 2), на фоне которых больным основной группы был дополнительно назначен Мидокалм в суточной дозе 450 мг.

В исследование не включали больных с вторичным ОА, наличием других ревматических заболеваний, с перенесенными инфарктом миокарда и острым нарушением мозгового кровообращения, развившимися менее чем за 6 мес. до включения в исследование, с выраженной патологией легких, печени (уровень АлАТ и АсАТ выше нормы в 3 раза и более) и почек (уровень креатинина в плазме >220 ммоль/л), с декомпенсацией сахарного диабета, а также с любым сопутствующим заболеванием, которое могло бы повлиять на интерпретацию данных (табл. 3).

Лечение сопутствующих заболеваний, проводимое до включения в исследование, не изменяли в течение 2 нед. исследования.

Исследование больных проводили с использованием общепринятых критериев оценки эффективности препаратов для лечения ОА. Определяли функциональный индекс WOMAC (оценка боли, скованности и функциональной недостаточности). Анализ указанных параметров проводили до начала лечения (1-й визит), через 1 нед. (2-й визит) и 2 нед. (3-й визит). Во время каждого визита оценивали потребность в НПВП (при уменьшение болевого синдрома пациент самостоятельно уменьшал дозу НПВП) и нежелательные явления. Практически все больные предъявляли жалобы на боли в нижней части спины. Параллельно нами была изучена динамика функционального состояния позвоночника по специальному опроснику Освестри, с помощью которого оценивают интенсивность боли в спине, способность к самообслуживанию, подъему тяжестей, ходьбе, трудности, возникающие при сидении, стоянии, нарушении сна.

Статистический анализ проводили с помощью программы "Statistika 6.0" ("StatSoft", USA). Для оценки динамики количественных показателей применяли t-критерий Стьюдента для парных выборок. Данные количественных характеристик представляли как средние значения ± стандартное отклонение (SD). Достоверными считали отличия на уровне 95% значимости (p<0,05).

Результаты и обсуждение

Из 40 больных, включенных в исследование, 2-недельный курс лечения завершили 39 пациенток. Одна пациентка контрольной группы была исключена из исследования в связи с повышением артериального давления до 210/110 мм рт. ст. на фоне приема НПВП.

Динамика клинических показателей представлена в табл. 4. Так, статистически значимое снижение индекса боли по ВАШ и суммарного индекса WOMAC наблюдалось в основной группе к 14-му дню лечения.

Интенсивность суммарной боли в основной группе снизилась на 25%, а в контрольной – только на 14%.

Менее отчетливая положительная динамика получена в отношении интенсивности утренней скованности и функциональной недостаточности суставов.

Уменьшение выраженности боли на фоне лечения привело к постепенному снижению потребности в НПВП. Через 1 нед. наблюдения 50% больных основной группы и 30% контрольной наполовину снизили дозы принимаемых НПВП; а в конце лечения 4 (20%) пациентки основной группы полностью отказались от приема НПВП и еще 8 (40%) снизили дозы НПВП наполовину, тогда как в контрольной группе аналогичные показатели составили 1 (5%) и 8 (40%) пациенток соответственно.

Получены интересные данные о влиянии проводимой терапии на индекс Освестри. К 14-му дню лечения в основной группе выявлено достоверное уменьшение индекса по сравнению с контрольной группой (табл. 5).

Переносимость терапии в целом была хорошая. Нежелательные явления наблюдались у 1 пациентки контрольной группы в виде повышение артериального давления, что потребовало отмены НПВП через 1 нед. наблюдения.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют об определенном анальгетическом эффекте Мидокалма и очень хорошей переносимости. Кроме того, применение Мидокалма в комплексной терапии ОА позволило в 60% случаев снизить дозу НПВП и избежать развития их побочных действий, что очень важно при ОА, поскольку это заболевание чаще развивается у людей второй половины жизни, когда возрастает частота развития нежелательных явлений на фоне применения НПВП. Все эти особенности в сочетании с высокой безопасностью препарата позволяют рекомендовать его для комплексного лечения ОА.

ГУ институт ревматологии РАМН, Москва.

Л.И. Алексеева, Е.А. Братыгина, Н.Г. Кашеварова, Е.П. Шарапова, Е.М. Зайцева.

CONSILIUM MEDICUM, ТОМ 10, № 2.

Литература

1. Hassan BS, Doherty SA, Doherty M. Effect of pain reduction on postural sway, proprioception, and quadriceps strength in subject with knee osteoarthritis. Ann Rheum Dis 2002; 61: 422–8.

2. Mazzuca SA, Brandt KD et al. Severity of joint pain and Kellgren-Lawrence grade at baseline are better predictors of joint space narrowing than bone scintigraphy in obese woman with knee osteoarthritis. J Rheumatol 2005; 32 (8): 1540–6.

3. Creamer P, Hochberg MC. Osteoarthritis. Lancet 1997; 350: 503–9.

4. Sowers MF, Hayes C, Jamadar D et al. Magnetic resonance- detected subchondral bone marrow and cartilage defect characteristics associated with pain and X-ray-defined knee osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage 2003; 11 (6): 387–93.

5. Hochberg MC, Lawrence RC, Everett DF, Cornoni-Huntley J. Epidemiologic associations of pain in osteoarthritis of the knee: data from the National Health and Nutrition Examination Survey and the National Health and Nutrition Examination-1 epidemiologic follow-up survey. Semin Arthritis Rheum 1989; 18: 4–9.

6. Воробьева О.В. Мидокалм в лечении болезненного мышечного спазма. Украiнський медичний часопис. 2004; 3: 28–31.

7. Dieppe PA, Lohmander LS. Pathogenesis and management of pain in osteoarthritis. Lancet 2005; 365 (12): 965–73.

8. Creamer P, Lethbridge-Cejku M et al. The relationship of anxiety and depression with self-reported knee pain in the community: data from the Baltimore Longitudinal Study of Aging. Arthritis Care Res 1999; 12: 3–7.

9. Рациональная фармокотерапия ревматических заболеваний. Под общей редакцией В.А.Насоновой, Е.Л.Насонова. М.: Литтерра, 2003; 143–9.

10. Fels G. Tolperison: evaluation of the lidocainelike activity by molecular modeling. Arch Pharm Med Chem 1996; 329: 171–8.

11. Farkas S. Expert report on the pharmaco-toxicological documentation of Mydocalm (tolperisone) – RGD: 47121 E.

12. Мусин Р.С. Эффективность и безопасность толперизона гидрохлорида в лечении синдрома болезненного рефлекторного мышечного спазма. Качествен. клинич. практика. 2001; 1:43–51.

13. Farkas S et al. Comparative characterisation of the centrally acting relaxant RGH:5002 and tolperisone and lidocaine based on their effects on rat spinal cord in vitro: Neurobiology 1997; 5 (1): 14. Мусин Р.С. Эффективность и безопасность толперизона в лечении синдрома болезненного рефлекторного мышечного спазма. Качествен. клинич. практика. 2001; 1: 43–51.

15. Попов А.И., Изможерова Н.В., Изможеров М.А. Фармакоэкономические аспекты применения мидокалма для лечения боли в нижней части спины. Тез. III съезда ревматологов России. Научно-практическая ревматология. 2001; 3: 90.

16. Ходинка Л., Мейлингер М., Сабо Ж. Лечение острой поясничной боли мидокалмом. Результаты международного мультицентрового рандомизированного двойного-слепого плацебо-контролируемого клинического исследования. Рус. мед. журн. 2003; 5: 246–9.

17. Ono H, Fukuda H, Kudo Y. Mechanism of depressant action of muscle relaxants on spinal reflexes: participation of membrane stabilizing action. J Pharmacobio Dynam 1984; 7: 171–6.

18. Pratzel HG, Alken RG, Ramm S. Efficacy and tolerance of repeated oral doses of tolperisone hydrochloride in the treatment of painful reflex muscle spasm: results of a prospective placebo-controlled double-blind trail. Pain 1996; 67: 417.

19. Fels G. Tolperisone: Evalution of the lidocain-like activity by molecular modeling. Arch Pharm Med Chem 1996; 329: 171–8.

20. Ito T, Hori M, Furukawa K et al. Pharmacological studies of 1-(2.3-dimethyl-4-methyl-phenyl)-2-methyl-3-(1-pyrolidinyl)-1-propanone hydrochloride (AD-2239), a centrally acting muscle relaxant. Arch Int Pharmacodyn 1985; 275: 105–22.

21. Dulin J, Kovacs L, Ramm S et al. Evaluation of sedative effects of single and repeated doses of 50 mg and 150 mg tolperisone hydrochloride. Results of a prospective, randomized, double–blind, placebo–controlled trial. Pharmacopsychiat 1998; 31: 137–42.

22. Никонов Е.Л., Алексеенко С.А., Аматняк А.Г. Сравнительная характеристика изменений показателей качества жизни у больных с остеоартрозом при лечении мидокалмом и диклофенаком. Рус. мед. журн. 2001; 9 (23): 1058–9.

Индекс лекарственных препаратов Толперизона гидрохлорид: МИДОКАЛМ (Гедеон Рихтер А.О.)