Антидиарейные свойства комбинации танин-альбумината и этакридина лактата - обзор литературы

Андера Салама-Мюллер¹ и Надин Розе²

Аннотация
Цель: Оценить эффективность и безопасность танин-альбумината и этакридина лактата моногидрата в лечении и профилактике диареи.
Методы: Нарративный обзор.
Источники данных: Систематический поиск литературы был проведён в базах данных MEDLINE и Embase с момента их создания до сентября 2022 года. Поиск был ограничен публикациями на английском и немецком языках.
Критерии отбора исследований: Рандомизированные контролируемые исследования, неинтервенционные исследования и метаанализы, оценивающие танин и/или этакридин для лечения или профилактики диареи.

ведение

Диарея ежегодно затрагивает около двух миллиардов человек по всему миру. Несмотря на то, что острая диарея в европейских регионах чаще всего имеет самоограничивающийся характер и хорошо поддаётся лечению, она приводит к значительному числу обращений к врачам и госпитализаций.

Диарея характеризуется увеличением частоты стула в сочетании с уменьшением его консистенции. Всемирная организация здравоохранения определяет диарею как «выделение трёх или более жидких или полужидких стулов в день (или более частое выделение, чем это нормально для конкретного человека)». Немецкие рекомендации уточняют это определение как ≥3 акта дефекации в день и суточный вес стула >250 г в сочетании с уменьшением его консистенции. Однако точные определения могут различаться в различных клинических руководствах.

Диарея является симптомом множества заболеваний. Бактериальные или вирусные инфекции желудочно-кишечного тракта — наиболее частая причина острой диареи. Эти инфекции обычно сопровождаются дополнительными клиническими симптомами, такими как тошнота, рвота, боль и спазмы в животе, вздутие живота, метеоризм или лихорадка.

Другие формы острой диареи включают диарею, связанную с приёмом антибиотиков, паразитарную диарею и диарею путешественников. По оценкам, более 60% туристов, посещающих развивающиеся страны, сталкиваются с диареей путешественников.

Острая диарея, как правило, является самоограничивающимся краткосрочным состоянием. Диарея, продолжающаяся более 4 недель, классифицируется как хроническая. К частым причинам хронической диареи относятся воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), синдром раздражённого кишечника, резекция кишечника и длительное применение медикаментов.

Основной целью лечения диареи является поддержание адекватной гидратации. Пероральные растворы для регидратации должны составлять основу лечения умеренной и тяжёлой диареи, особенно для уязвимых групп населения.

Авторы:

1. Приватная практика доктора Салама-Мюллера, Равенсбург, Германия
2. MEDICE Arzneimittel Pütter GmbH und Co. KG, Изерлон, Германия

Контактное лицо:
Надин Розе
MEDICE Arzneimittel Pütter GmbH und Co. KG
Kuhloweg 37, Изерлон, DE 58638, Германия
Email: n.roese@medice.de

Особенно уязвимые группы, такие как маленькие дети и пожилые люди, подвержены риску обезвоживания. Поскольку диарея может значительно ухудшать общее самочувствие и качество жизни, симптоматическое лечение часто используется наряду с пероральной регидратацией. Симптоматическое лечение с использованием антидиарейных средств, таких как антисекреторные, антимотильные и адсорбирующие препараты, помогает уменьшить потерю жидкости, улучшить частоту и консистенцию стула, а также сократить продолжительность диареи.

Комбинация танинов и этакридина применяется для профилактики и симптоматического лечения острой диареи уже несколько десятилетий. Танины представляют собой природные полифенольные соединения, которые являются вторичными метаболитами, встречающимися в широком спектре растений. Например, виды Quercus и Rhus производят особенно большое количество танинов в галлах после контакта с определёнными насекомыми. Танины подразделяются на конденсированные и гидролизуемые.

Танин-альбуминат

Танин-альбуминат – это стабильный термоформованный комплекс танина и овальбумина. В танин-альбуминате в основном используются гидролизуемые танины, такие как галлотанины, состоящие преимущественно из этерифицированных галловых кислот (ГА). Первые данные об использовании танин-альбумината как антидиарейного средства были опубликованы ещё в 1890-х годах.

Основной механизм действия танинов основан на способности осаждать белки, что достигается путём связывания белков и макромолекул через водородные связи и гидрофобные взаимодействия. Этот процесс вызывает уплотнение коллоидной структуры воспалённой кишечной слизистой оболочки за счёт коагуляции или гелеобразования растворённых белков, создавая так называемый «вяжущий эффект».

Осаждённые белки препятствуют всасыванию токсичных веществ, защищая кишечную слизистую от дальнейших раздражителей. Таким образом, гиперсекреция воды уменьшается.

Танин-альбуминат обладает низкой растворимостью в кислой среде желудка. В более нейтральных условиях двенадцатиперстной кишки танин медленно высвобождается из комплекса танин-альбумина, обеспечивая вяжущее действие по всему кишечнику – от тонкой до толстой кишки.

Галловая кислота (ГА), продукт распада галлотанина, также может играть важную роль в механизме действия танинов. Некоторые комменсальные бактерии кишечного микробиома производят танназу, гликопротеиновую эстеразу, которая гидролизует галлотанины до ГА.

Недавние исследования показали антибактериальные, противогрибковые, противовоспалительные и противовирусные свойства ГА. В частности, согласно исследованиям in vitro, ГА ингибирует образование биоплёнок, регулируя экспрессию генов у различных бактериальных штаммов, таких как Escherichia coli, Staphylococcus aureus и Shigella flexneri. Кроме того, была продемонстрирована антимикробная активность против Pseudomonas spp., Salmonella и Enterobacteriaceae, а также различных дерматофитов.

Механизмы антимикробного действия пока недостаточно изучены. Однако предполагается, что ослабление клеточных мембран, регуляция экспрессии факторов вирулентности или дефицит железа могут способствовать этим эффектам.

Предварительные данные о противовоспалительных свойствах были получены в доклинических исследованиях на галлах Quercus infectoria и галловой кислоте. ГА продемонстрировала способность значительно снижать воспаление.

Экспрессия провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли-α (TNF-α) и интерлейкин-6, была снижена галловой кислотой (ГА) в экспериментах. Противовирусные эффекты ГА были продемонстрированы против вируса гриппа A (H1N1) и вируса гепатита C (HPC).

Пребиотические эффекты
Недавние исследования показывают, что ГА может обладать пребиотическим действием. Комменсальные бактерии кишечного микробиома способны использовать ГА или её продукты распада в качестве субстрата для ферментации. Это может способствовать благоприятным изменениям в кишечном микробиоме и увеличению выработки короткоцепочечных жирных кислот (КЖК).

В недавних исследованиях были показаны пребиотические свойства ГА. Например, в экспериментах in vitro с использованием микробиоты кишечника здоровых людей добавление танина снижало количество Bacteroides, увеличивало количество Akkermansia и концентрацию КЖК. Приём мякоти манго (содержащей галлотанины и ГА) увеличивал количество Lactobacillus и уровень бутирата в кишечной микробиоте пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК). Эти предварительные данные указывают на то, что ГА может положительно влиять на микробиом и обладать антимикробными эффектами против ряда патогенов.

Этакридин

Этакридина лактат моногидрат обладает антисептическими и бактериостатическими свойствами против ряда патогенных бактериальных штаммов, включая Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Salmonella и Shigella. При этом этакридин практически не влияет на естественную кишечную микрофлору.

Кроме того, этакридин действует как антагонист ацетилхолина, что обеспечивает спазмолитический эффект на гладкую мускулатуру кишечника. Это помогает уменьшить абдоминальные спазмы и замедлить кишечный транзит, способствуя всасыванию воды.

Стоит также отметить, что, хотя это и не относится напрямую к лечению диареи, этакридин недавно продемонстрировал противовирусную активность против SARS-CoV-2 в экспериментах in vitro. Этакридин нарушал связывание вируса с клетками человека, главным образом инактивируя вирусные частицы.

Комплементарные механизмы действия
Дополняющие друг друга механизмы действия танин-альбумината и этакридина лактата моногидрата представлены на Рисунке 1.

Другие комплексы танина, такие как желатиновый танинат, также используются для лечения диареи.

Этот нарративный обзор предоставляет полный обзор опубликованных данных об эффективности и безопасности использования танинов и этакридина для лечения острой и хронической диареи, а также для профилактики диареи путешественников.

Методы

Стратегия поиска и критерии включения

Мы провели поиск литературы в базах данных MEDLINE и Embase с использованием ProQuest Dialog с момента их создания до сентября 2022 года. Стратегия поиска приведена в Дополнительном приложении 1 и включала все типы клинических исследований и обзоров, оценивающих танины или этакридин в контексте диареи или других желудочно-кишечных заболеваний. Поиск был ограничен публикациями на английском и немецком языках.

В данный обзор были включены:

• Рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) (контролируемые плацебо, с референсным контролем или без лечения);
• Неинтервенционные исследования (НИС);
• Метаанализы, оценивающие фиксированную комбинацию танин-альбумината и этакридина лактата (TA/ET):
  1. Для лечения острой диареи;
  2. Для лечения хронической диареи;
  3. Для профилактики диареи путешественников.
• Метаанализы, оценивающие танин в других формах комплексации для лечения диареи.

Не применялись критерии исключения.

Основные и вторичные исходы

• Для РКИ и метаанализов, оценивающих лечение диареи:
  • Основной исход: улучшение состояния при диарее (улучшение частоты стула, его консистенции или продолжительности диареи).
  • Вторичные исходы: абдоминальная боль и побочные эффекты.
• Для НИС:
• Основной исход: продолжительность диареи (количество дней или снижение частоты стула).
• Вторичные исходы: глобальная оценка эффективности и переносимости.
• Основной исход: частота возникновения диареи.
• Для исследований, оценивающих профилактику диареи:

Отбор исследований и извлечение данных

NR (автор исследования) проводил скрининг заголовков, аннотаций и полных текстов статей на предмет соответствия критериям включения.

Из каждого включённого исследования были извлечены следующие данные:

• Характеристики исследования: дизайн, год проведения, размер выборки.
• Характеристики пациентов: возрастная группа, статус пациентов (стационарные или амбулаторные), этиология заболевания.

Результаты

В результате поиска было выявлено 366 публикаций, из которых 13 соответствовали критериям включения в данный обзор (см. Рисунок 2). Характеристики исследований представлены в Таблицах 1-4.

• Четыре исследования с контрольной группой и три неинтервенционных исследования (НИС) анализировали эффект комбинации танин-альбумината и этакридина лактата (TA/ET) при острой диарее (см. Таблицу 1).
• Два исследования (одно РКИ и одно НИС) изучали влияние TA/ET на профилактику диареи путешественников (см. Таблицу 3).
• Ещё два контролируемых исследования оценивали эффективность TA/ET при лечении хронической диареи, вызванной воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) или радиационным колитом (см. Таблицу 2).

Все РКИ и контролируемые исследования с участием TA/ET проводились только среди взрослых. Дети (1–18 лет) были включены в три НИС, посвящённых изучению TA/ET при острой диарее. В двух метаанализах, посвящённых желатиновому танинату, описаны эффекты у детей в возрасте от 0 до 18 лет (см. Таблицу 4).

Клиническая эффективность

Эффективность TA/ET при лечении диареи была изучена в РКИ и НИС с участием более 3000 пациентов.

Лечение острой диареи с помощью TA/ET.
Четыре РКИ оценивали эффективность TA/ET при лечении острой диареи (см. Таблицу 1).

• В исследовании с контрольной группой, одномасочным, многоцентровом исследовании Ворберга и соавторов (1978 г.), 51 амбулаторный пациент с гастроэнтеритом, энтероколитом или «летней диареей» получал TA/ET (500 мг/50 мг, по 2 таблетки 4 раза в день) или танин-альбуминат (500 мг, по 2 таблетки 4 раза в день) в течение 5 дней.
  • Основными конечными точками были улучшение частоты и консистенции стула в первые 24 часа лечения.
  • Частота стула в первые 7–24 часа значительно снизилась в группе TA/ET по сравнению с группой танин-альбумината (2,7 против 3,9).
  • После 24 часов жидкий/полужидкий стул сохранялся у 23,1% пациентов, получавших TA/ET, и у 81,8% пациентов, принимавших танин-альбуминат.
  • Кроме того, TA/ET проявил значительно более высокую спазмолитическую эффективность: абдоминальные спазмы исчезли у 90,5% пациентов на TA/ET и у 50% пациентов на танин-альбуминате в течение 24 часов.
• Второе РКИ сравнивало TA/ET с лоперамидом (ингибитор моторики) при лечении неспецифической острой диареи.
• 40 госпитализированных взрослых пациентов получали либо TA/ET (500 мг/50 мг, по 2 таблетки 3 раза в день), либо лоперамид (2 мг, 1 таблетка 3 раза в день) в течение 4 дней.
• Основные показатели эффективности включали частоту, массу и консистенцию стула.
• Обе группы продемонстрировали выраженный антидиарейный эффект: частота стула уменьшилась с 6,2 до 1,9 раза/день в группе TA/ET и с 7,0 до 2,2 раза/день в группе лоперамида.
• На 5-й день жидкий стул отсутствовал у 100% пациентов на TA/ET и у 85% пациентов на лоперамиде.

Эффективность TA/ET в лечении диареи путешественников была изучена в сравнении с Carbo medicinalis в РКИ.

186 взрослых туристов, посетивших Турцию (Ziegenhagen и соавт., 1992):
Пациенты с диареей путешественников ежедневно получали либо TA/ET (500 мг/50 мг, по 2 таблетки 3 раза в день), либо Carbo medicinalis (250 мг, по 2 таблетки 4 раза в день) до нормализации частоты стула.

• У пациентов, лечившихся TA/ET, частота стула уменьшалась значительно быстрее в течение 3 дней по сравнению с пациентами, принимавшими Carbo medicinalis (−9,7 против −4,7; см. Рисунок 3).
• Процент пациентов с умеренной или сильной болью в животе был также ниже в группе TA/ET по сравнению с группой Carbo medicinalis: около 80% пациентов, принимающих Carbo medicinalis, сообщали о умеренной или сильной боли, тогда как около 50% пациентов на TA/ET отмечали отсутствие боли или её слабую выраженность.

Другое РКИ сравнивало эффективность TA/ET с пробиотическими дрожжами Saccharomyces boulardii в лечении диареи путешественников у туристов, посетивших Тунис (Bruns и соавт., 1995):

• 60 взрослых пациентов с диареей путешественников получали либо TA/ET (500 мг/50 мг, по 2 таблетки 3 раза в день), либо S. boulardii (50 мг, по 3 таблетки 4 раза в день) в течение 5 дней.
• Оба препарата продемонстрировали выраженный антидиарейный эффект. Средняя продолжительность диареи была значительно меньше при использовании TA/ET по сравнению с S. boulardii (33,8 часа против 51,4 часа; p = 0,0394).
• TA/ET также показал более выраженный спазмолитический эффект: с 1-го по 2-й день доля пациентов с сильной болью в животе снизилась с 28% до 0% в группе TA/ET и с 18% до 6% в группе S. boulardii.

Сравнение TA/ET с другими антидиарейными препаратами:
В описанных РКИ TA/ET сравнивался с хорошо зарекомендовавшими себя антидиарейными средствами, такими как S. boulardii, Carbo medicinalis, лоперамид и танин-альбуминат. TA/ET был либо сопоставим, либо превосходил их в снижении выраженности диареи.

Дети не участвовали в РКИ, изучающих эффекты TA/ET при острой диарее. Однако три НИС, включившие более 1400 пациентов всех возрастов (включая >400 детей в возрасте 1–18 лет), продемонстрировали эффективность и переносимость TA/ET в реальных условиях.

• В каждом исследовании более 90% врачей оценили эффективность и переносимость TA/ET как «очень хорошую» или «хорошую».
• В среднем диарея разрешалась в течение 2,5 дней после начала приёма TA/ET, а средняя частота стула снижалась с 6,8 до 1,5 раза в день (см. Таблицу 1).

Лечение хронической диареи с помощью TA/ET

Два клинических исследования оценивали эффективность TA/ET при хронической диарее, вызванной воспалительными заболеваниями кишечника (см. Таблицу 2):

1. В пилотном исследовании пациенты с хронической диареей при болезни Крона получали TA/ET (500 мг/50 мг, по 2 таблетки 3 раза в день) в течение 5 дней в дополнение к базовой терапии. Затем следовала фаза вымывания и повторный 5-дневный курс TA/ET (Plein и соавт., 1993).
2. Одно РКИ сравнивало эффекты TA/ET (500 мг/50 мг, по 2 таблетки 3 раза в день) и лоперамида (2 мг, по 1 таблетке 3 раза в день) при лечении хронической диареи, вызванной язвенным колитом или радиационным колитом (Raedsch, 1995).

В обоих исследованиях лечение TA/ET привело к клинически значимому снижению частоты стула и улучшению его консистенции. Однако требуются хорошо спланированные плацебо-контролируемые исследования для дальнейшего подтверждения этих результатов.

Характеристики включённых исследований - TA/ET для лечения хронической диареи